Глутамінова кислота, глутамат натрію, Глутамін

Глутаминовая кислота (α-аминоглутаровая) является одной из важнейших аминокислот растительных и животных белков.

В фокусе проблемы возникновения жизни на Земле интересен вопрос первого синтеза аминокислот. В результате исследований установлено [1], что рацематы почти всех природных аминокислот могли быть получены в особых энергетических условиях из простых углеродных и азотных соединений. Абиогенное образование аминокислот происходило не только на Земле, что было подтверждено хроматографическим анализом Мерчисонского метеорита, упавшего в 1969 г. в Австралии. В экстрактах образцов этого метеорита найдены 23 рацемические аминокислоты, среди которых, глутаминовая кислота. С помощью газовой хроматографии в кислотном гидролизате экстракта образцов лунного грунта, исследованных в рамках американской программы «Аполлон», обнаружены Glu, Ser, Asp, Туг. Это позволяет выдвинуть гипотезу [1] о том, что на поверхности пепла при повышенных температурах может происходить синтез аминокислот из вулканических газов: СО, NH₃, CH₄.

Глутамин представляет собой нейтральный и безвредный промежуточный продукт белкового и углеводного обмена растений. Поступающий в растение нитратный азот (соли азотной кислоты) быстро, уже в корнях, восстанавливается в аммиак. Этот аммиак или аммиак, непосредственно поступающий в растение при питании аммиачными солями, в растении не накапливается, а, соединяясь с углеводами и продуктами их окисления (кетонокислотами, оксикислотами), превращается в аминокислоты и амиды, среди которых особенно много аспарагина и глютамина. Аминная группа аспарагина и глутамина, идет на образование новых разнообразных аминокислот, которые в свою очередь связываются в белки. Химизм процесса азотфиксации растений полностью не раскрыт. Из существующих гипотез [2] наиболее вероятной является гипотеза восстановительного связывания азота атмосферы с образованием в качестве первичного продукта гидроксиламина, который быстро превращается в аммиак.

Известно [2], что для фиксации атмосферного азота необходимо кооперированное взаимодействие растения и бактерий, присутствующих в его корневых клубеньках. Микроорганизмам, фиксирующим молекулярный азот, приходится расходовать значительное количество ― биологического топлива‖. Для клубеньковых бактерий, превращающихся в клубеньках бобовых растений в так называемые бактероиды, таким биологическим топливом являются продукты фотосинтеза, транспортируемые из листьев в корневую систему.

Глутаминовая кислота не относится к числу незаменимых, однако, тем не менее, служит основой для синтеза многих физиологически активных соединений, необходимых для нормальной жизнедеятельности живого организма.

Глутаминовая кислота играет важную роль в обмене веществ. В значительном количестве эта кислота и ее амид содержатся в белках. В основе физиологической активности глутаминовой кислоты − биохимическая реакция, в результате которой происходит связывание избытка аммиака в тканях животных и растений. Реакция протекает под действием фермента глутаминсинтетазы, относящейся к группе лиаз:

Глутаминовая кислота + NН₃ + АТФ → Глутамин + АДФ + Ф_неорг

Таким образом, глутамин транспортирует аммиак к месту его детоксикации, обычно к печени и почкам. Кроме того, глутамин является резервом аминогрупп и входит в состав белков.

Глутаминовая кислота участвует и в других важных процессах обмена веществ: в переаминировании (наряду с аспарагиновой кислотой); в окислительном дезаминировании с образованием α–кетоглутаровой кислоты, вовлекаемой в цикл трикабоновых кислот; в декарбоксилировании, приводящем к образованию важного нейротропного агента γ-аминомасляной кислоты; в синтезе глутатиона, глюкозы, орнитина.

Глутаминовая кислота входит в состав белков и ряда важных низкомолекулярных соединений, в частности глутатиона – кофермента. К функциям глютатиона относят защиту SН-групп белков цитоплазмы от окисления. Кроме того, глутаминовая кислота является составной частью фолиевой кислоты.

Продукт дезаминирования глутаминовой кислоты α–кетоглутаровая кислота, являясь метаболитом цикла трикарбоновых кислот, играет существенную роль в окислительно-восстановительных процессах. Углеродный скелет глутаминовой кислоты может быть использован при синтезе углеводов, липидов и других соединений. Таким образом, глутаминовая кислота имеет большое значение в обмене веществ и оказывает существенное влияние на физиологическое состояние организма.

Аминокислота играет важную роль не только в образовании вкусовых и ароматических свойств хлеба, но и оказывает влияние на деятельность основных представителей бродильной микрофлоры ржаных заквасок и теста – дрожжей и молочнокислых бактерий. В связи с этим, проведены исследования содержания аминокислот в сахаросодержащих пастах, необходимых для приготовления полуфабрикатов и хлебобулочных изделий. Установлено [3,4], что количество незаменимых и заменимых аминокислот больше в пасте из сахарной свеклы. Особенно отмечается высокое содержание глутаминовой и аспарагиновой кислот, которые играют определяющую роль в процессах брожения. Обогащение питательной смеси белковыми веществами способствует увеличению макроэргических связей. Кроме того, внесение дополнительного количества зольных элементов, способствует повышению ассимиляции микроорганизмами азотсодержащих веществ, а увеличение количества клетчатки в дальнейшем будет способствовать улучшению качества хлеба, обогащению его пищевыми волокнами.

Глутаминовая кислота и глутамин с каждым годом находят все большее применение в качестве кормовых и пищевых добавок, приправ, сырья фармацевтической и парфюмерной промышленности. Поэтому в больших количествах аминокислоты используют для балансировки кормов. В частности, введение в состав комбикормов аминокислот сокращает расход дефицитных белков животного происхождения.

В настоящее время глутаминовая кислота широко применяется в медицине и в пищевой промышленности. В клинической практике применение этой кислоты вызывает улучшение состояния больных при инсулиновой гипогликемии, при судорогах, при болезни Дауна, при полиомиелите, астенических состояниях и др.

В пищевой промышленности глутаминовая кислота и ее соли находят широкое применение в качестве вкусовой приправы, придающей продуктам и концентратам «мясной» запах и вкус, а также как источник легко усвояемого азота. Производство и потребление глутаминовой кислоты быстро возрастают, и в настоящее время в мире ее вырабатывается около сотни тысяч тонн в год.

Таким образом, глутаминовая кислота, играя важную роль в обмене веществ, оказывает существенное влияние на обменные процессы и физиологическое состояние организма.

Глутаминовая кислота имеет формулу НООС – СН₂ – СН₂ – СН – СООН

| NH₂

Глутаминовая кислота впервые была выделена в 1866 г. Ритгаузеном, а в 1890 г. синтезирована Вольфом. Название аминокислоты произошло от сырья, из которого она была впервые выделена (от нем. «das Gluten» — клейковина) − из клейковины пшеницы [1].

Для некоторых аминокислот наблюдается связь между их конфигурацией и вкусом, например, L-Trp, L-Phe, L-Tyr и L-Leu имеют горький вкус, а их D- энантиомеры сладкие [1]. Мононатриевая соль глутаминовой кислоты − глутамат натрия − один из важнейших носителей вкусовых качеств, применяемых в пищевой промышленности. D – изомеры глутаминовой кислоты токсичны.

По физическим свойствам глутаминовая кислота представляет собой растворимые в воде кристаллы с температурой плавления 202 ^оС. Это кристаллическая масса коричневого цвета со специфическим кислым вкусом и специфическим запахом. Причиной такого поведения является легкий переход незаряженной молекулы в цвиттер-ион, который связан с выигрышем свободной энергии 44,8 − 51,5 кДж/моль. В равновесии практически существует только цвиттер-ион [1].

Глутаминовая кислота легко растворима в разбавленных кислотах, щелочах и горячей воде, трудно растворима в холодной воде и концентрированной соляной кислоте, почти нерастворима в этиловом спирте, эфире и ацетоне.

По химическим показателям техническая L-глутаминовая кислота должна соответствовать требованиям: массовая доля влаги, %, не более 22,0; массовая доля L-глутаминовой кислоты (в пересчете на сухое вещество), %, не менее 75,0; массовая доля хлоридов (СГ) (в пересчете на сухое вещество), %, не более 10,0.

Получение глутаминовой кислоты:

Известно [1] несколько способов получения глутаминовой кислоты: гидролиз различных белков, синтез химический, ферментативный из α- кетоглутаровой кислоты и микробиологический.

Получение глутаминовой кислоты гидролизом белков

Гидролиз протеинов является классическим методом получения аминокислот из природных источников. Для выработки глутаминовой кислоты и ее натриевой соли используются животные и растительные белки: казеин молока, клейковина пшеницы, кукурузный глютен, отходы мясокомбинатов, свеклосахарных (сепарационный щелок) и спиртовых заводов (барда). Получение оптически активных L-изомеров аминокислот из гидролизатов природных материалов растительного и животного происхождения связано с многоступенчатой и дорогостоящей очисткой.

Кроме того, метод гидролиза малопроизводителен и неэкономичен из-за значительного образования побочных продуктов и необходимости тщательной очистки глутаминовой кислоты.

Гидролизный способ получения глутаминовой кислоты в настоящее время используется редко. Промышленным сырьем служит пшеничная клейковина или соевый шрот, а также отходы пищевой промышленности. Выделенная этим способом кислота обходится значительно дороже, чем получение ее другими методами. Она используется в основном в фармацевтической промышленности.

Химический синтез глутаминовой кислоты:

Среди методов химического синтеза наиболее перспективным является использование в качестве исходного сырья акрилнитрила. Согласно этому методу акрилнитрил в результате реакции гидроформилирования превращается в β-формилпропионнитрил и последний через стадию образования α- аминоглутардинитрила переводится в D, L-глутаминовую кислоту.

Основным недостатком химического синтеза является получение рацематов аминокислот. Разделение D- и L-изомеров является довольно сложной операцией и требует больших затрат.

Ферментативный синтез глутаминовой кислоты Ферментативный синтез глутаминовой кислоты осуществляют из α-кетоглутаровой кислоты с помощью ферментов трансамилазы или глутаматдегидрогеназы в результате следующих превращений: НООС – СН₂ – СН₂ – СО – СООН + НАД(Ф)Н₂ + NН₃ → НООС – СН₂ – СН₂ – NН₂СН – СООН + НАД(Ф).

В каждом из этих процессов α-кетоглутаровая кислота играет роль предшественника. Для осуществления любого из этих превращений необходимы источники α-кетоглутаровой кислоты и соответствующие ферментные системы. Первую из этих задач решают с помощью подбора микроорганизмов, способных продуцировать значительное количество α- кетоглутаровой кислоты из доступных источников сырья. Продуцентами α- кетоглутаровой кислоты могут быть Psedomonas и Esherichia, а при культивировании продуцента Kluyverd citrophila α-кетоглутаровая кислота была получена с 57%-ным выходом. Дрожжи рода Candida при выращивании на н- парафинах продуцируют α-кетоглутаровую кислоту совместно с пировиноградной в соотношении 6:1. Экономический коэффициент процесса биосинтеза достигает 90 % от количества потребленных углеводородов.

В роли продуцента фермента трансамидазы могут выступать различные микроорганизмы, например Е. coll. Донором аминогрупп может быть аспарагиновая кислота или аланин.

Восстановительное аминирование можно осуществить с помощью Pseudomonas (при использовании Ps. ovalis выход L-глутаминовой кислоты составляет 60 %) или Aeromonas, причем некоторые штаммы этих микроорганизмов в качестве субстрата могут использовать D,L,-α-оксиглутаровую кислоту, производимую химическим синтезом.

Сверхсинтез кислоты у диких штаммов возможен в специальных физиологических условиях при торможении скорости роста и увеличении проницаемости клеточной мембраны для глутаминовой кислоты. Такие условия обеспечивает определенная концентрация биотина в среде (1–5 мкг/л), а также присутствие некоторых антибиотиков. Внутриклеточная концентрация глутаминовой кислоты снижается в результате экскреции продукта в околоклеточную среду, поэтому регуляция синтеза конечным продуктом ослабевает. Сверхпродукция глутаминовой кислоты связана также с высокой концентрацией аммония в среде, высокой активностью НАД(Ф)Н-зависимой глутаматдегидрогеназы и отсутствием или дефектом α-кетоглутаратдегидрогеназы, катализирующей превращение 2-кетоглутарата в янтарную кислоту. В связи с тем, что глутаминовая кислота используется в фармацевтической и пищевой промышленности, задачей постферментационной стадии является получение высокоочищенных препаратов. Для этого на первом этапе обработки культуральной жидкости в нее добавляют негашеную известь или известковое молоко. После этого избыток ионов осаждают кислотой, осадок удаляют центрифугированием. Фильтрат после осветления активированным углем и сорбции на ионообменных смолах концентрируют вакуум-выпариванием при 40–60°С. Осаждение кристаллов глутаминовой кислоты проводят в изоэлектрической точке (рН 3,2 при 4–15^оС). В результате перекристаллизации чистота продукта достигает 99,6 %. Кристаллы кислоты отделяют от маточника центрифугированием, промывают и высушивают. Если нужно получить глутамат натрия, кристаллы глутаминовой кислоты обрабатывают гидроксидом натрия. Для этого влажные кристаллы растворяют в воде, нейтрализуют 50% раствором едкого натрия.

Полученный раствор фильтруют, упаривают под вакуумом до содержания сухих веществ 60% и направляют на перекристаллизацию. Полученные кристаллы глутамата натрия выделяют из маточного раствора центрифугированием и высушивают током горячего воздуха. Микробиологический синтез глутаминовой кислоты. Наиболее перспективным и  широко используемым способом производства глутаминовой кислоты является микробиологический синтез. Впервые о возможности получения L-глутаминовой кислоты непосредственно из углеводов с помощью микроорганизмов методом глубинного культивирования сообщили в 1957 г. японские ученые Киносита, Асаи и др. [1]. К настоящему времени установлено [1], что способностью продуцировать глутаминовую кислоту обладают некоторые виды дрожжей и бактерий. Однако практически только бактерии могут синтезировать глутаминовую кислоту с выходом не менее 40% относительно исходного сахара или другого сырья. Поэтому промышленное значение имеют пока только бактерии, относящиеся к родам Micrococcus,        Brevibacterium,    Microbacterium, Corynebacterium.  Это, главным  образом, палочковидные, грамположительные бактерии, не образующие спор. Специфической для них является обязательная потребность в биотине либо в биотине и тиамине. Сырьем для получения глутаминовой кислоты кроме углеводов могут быть также различные углеводороды, начиная от природного газа (метан, этан) и кончая н-парафинами или ароматическими соединениями (бензиловый спирт пирокатехин и пр.). Могут быть также использованы газойль, уксусная, аминомасляная, фумаровая кислоты и ряд других продуктов.

В последние годы для получения новых эффективных штаммов- продуцентов аминокислот стали применять новейшие методы биотехнологии. Методы генетической инженерии позволяют повышать количество генов биосинтеза путем их клонирования на плазмидах. Это приводит к увеличению количества ферментов, ответственных за синтез аминокислот, следовательно, повышает выход целевого продукта. Клонирование генов системы синтеза аминокислот в клетки микроорганизмов с иным, по сравнению с донорским организмом, типом питания позволяет расширять сырьевую базу и заменять дорогостоящие сахаросодержащие субстраты более дешевыми.

Обмен глутаминовой кислоты в организме

Глутаминовая кислота − заменимая аминокислота, в плазме крови вместе со своим γ-моноамидом (глутамином) составляет около 1/3 всех свободных аминокислот.

Обмен глутаминовой кислоты занимает ключевые позиции в метаболизме белков, углеводов, жиров и ряда др. веществ организма.

Свободная глутаминовая кислота содержится в различных органах и тканях в большем количестве по сравнению с другими аминокислотами. Так, в сером веществе головного мозга животных определяется до 150 мг% глутаминовой кислоты, в белом – 80, в селезенке – 88, в почках – от 79 до 137, в печени 66 мг% [5,6]. Например, при ферментативном гидролизе 1 моля пищевого белка − бычьего казеина освобождается 39 молей глутаминовой кислоты, а из 251 моля азота казеина 182 моля обнаруживаются в аминогруппе глутамата [7]. Такая большая величина глутаматного азота объясняется тем, что при ферментативном распаде казеина и других пищевых белков помимо освобождения собственно белкового глутамата он появляется за счет переаминирования между α-кетоглутаровой кислотой и большинством аминокислот (аланин, аспарагиновая кислота, орнитин, лизин, лейцин, изолейцин, валин, тирозин, фенилаланин), которые освобождаются при распаде белков. При трансаминазном генезе глутаминовой кислоты указанные аминокислоты выполняют роль донора аминогруппы, а углеродный скелет поставляется углеводами и жирами, которые окисляясь в цикле Кребса, превращаются в α-кетоглутарат. Последняя является акцептором аминоазота в реакциях переаминирования, принимает на себя аммиак, освобождающийся из амидных групп аспарагина и глутамина, аминогрупп аденина, гуанина и их дериватов, а также при распаде пиримидиновых оснований и в меньшей степени серина, треонина, гистидина, глутамина, аргинина и т.д.

Глутаминовая кислота широко участвует в пластическом обмене. Более 20 % белкового азота представлено глутаминовой кислотой и ее амидом [8]. Она входит в состав фолиевой кислоты и глутатиона, участвует в обмене более 50 % азота белковой молекулы. При синтезе аспарагиновой кислоты, аланина, пролина, треонина, лизина, орнитина и др. аминокислот используется не только азот глутамата, но и его углеродный скелет [8, 9]. До 60 % углерода глутаминовой кислоты может включаться в гликоген, 20 – 30 % − в жирные кислоты. При декарбоксилировании глутамата образуется γ-аминомасляная кислота (ГАМК), которая обладает выраженным нейротропным действием. Имеются сведения [5] об участии глутаминовой кислоты в синтезе ацетилхолина. Таким образом, глутаминовая кислота и ее амид, будучи основными коллекторами небелкового азота, играют ключевую роль в обеспечении азотом метаболических превращений, в частности, синтеза заменимых аминокислот и через них других БАВ.

Участие глутаминовой кислоты в пластическом обмене тесно связано с ее детоксикационной функцией, в частности, она принимает на себя токсичный аммиак в глутаминсинтетазной реакции. Глутамин, в свою очередь, участвуя в переносе аммиака, используется в синтезе пуриновых оснований и нуклеиновых кислот, в процессе переаминирования и ряде других обменных превращений.

Велика роль глутамата и глутамина в синтезе мочевины, поскольку оба ее азота могут быть посталены этими соединениями: глутаминовая кислота выполняет роль донора свободного аммония в реакции окислительного дезаминирования, а глутамин отдает аммоний в глутаминазной реакции.

Освобождающийся аммоний используется в синтезе карбамилфосфата. При этом глутаминовая кислота в форме ацетилглутамата является активатором фермента карбамилфосфатсинтетазы. Второй атом азота, включающийся в мочевину, также поступает от глутаминовой кислоты, которая передает в трансаминазной реакции свою аминогруппу оксалоацетату, а сформированная таким образом аспарагиновая кислота служит непосредственным субстратом для аргининосукцинатсинтетазы. Таким образом, участие глутаминовой кислоты в азотистом обмене может быть охарактеризовано как высокоактивная утилизация и обезвреживание аммиака, а также перенос аминного азота.

Глутамату принадлежит особая роль во взаимосвязи пластического и энергетического обмена, о чем свидетельствует как локализация значительных количеств глутаминовой кислоты в митохондриях, так и высокая способность митохондрий практически всех органов активно окислять и воспроизводить глутамат. Так как в тканях содержание аспарагиновой кислоты намного меньше, чем глутаминовой, то реакция переаминирования глутамата с оксалоацетатом протекает предпочтительнее в сторону образования аспартата; в изолированных митохондриях также конечным продуктом окисления глутамата является аспарагиновая кислота.

Второй путь вступления глутамата в цикл Кребса – окислительное дезаминирование, катализируется глутаматдегидрогеназой (ГДГ), которая локализирована в основном в митохондриях. Окислительное дезаминирование глутаминовой кислоты осуществляется в два этапа. Сначала под влиянием ГДГ отщепляются два атома водорода и образуется аминокислота, которая спонтанно гидролизуется на α-кетоглутаровую кислоту и аммиак. ГДГ наиболее активна в митохондриях печени и почек, меньше ее активность наблюдается в сердечной и скелетных мышцах, в гранулах мозга. Превращение глутаминовой кислоты в реакциях окислительного дезаминирования протекает в меньших объемах, чем при трансаминировании: в свежевыделенных митохондриях до 90 % глутамата переходит в аспарагиновую кислоту и только 10 % подвергается окислительному дезаминированию с выделением свободного аммиака [10, 11].

В третьем пути превращения глутамата участвуют несколько энзимных систем и коферментов: кобамидные протеиды, -метиласпартаза, мезаконаза и цитрамалаза. Удельный вес этого пути невелик и его роль окончательно не выяснена [12].

Четвертый путь включения глутамата в энергетический обмен катализируется глутаматдекарбоксилазой. В результате реакции декарбоксилирования глутаминовая кислота превращается в ГАМК и освобождается СО₂. Большинство исследователей считают [13, 14] декарбоксилирование глутамата специфической особенностью ткани мозга, т.к. в других тканях ГДК-активность довольна мала. Наибольшая активность этого фермента определяется в сером веществе больших полушарий мозга, мозжечке, и особенно, в гипоталамусе. ГАМК обуславливает общее состояние торможения, благодаря которому нервные клетки находятся в состоянии относительного физиологического покоя.

Соотношение представленных путей превращения глутаминовой кислоты не является постоянным и варьирует не только в зависимости от специфики обмена веществ в разных тканях, но и в связи с различным состоянием их энергетического обмена. Естественно, в условиях энергетического дефицита, когда в цикле трикарбоновых кислот увеличивается воспроизводство ЩУК, возрастает поступление из гликолитической системы пировиноградной кислоты и резко окисляются митохондриальные пиридиннуклеотиды, поток глутамата может устремляться в цикл Кребса по трансаминазному и глутаматдегидрогеназному путям. При этом образуется α-кетоглутарат, окисление которого сопровождается запуском субстратного и окислительного фосфорилирования с одновременным воспроизводством янтарной кислоты – энергетически наиболее эффективного субстрата цикла Кребса [15]. При увеличении содержания богатых энергией соединений активируются эндоэргонические реакции, в частности, уборка аммиака путем восстановительного аминирования α–кетоглутарата до глутамата с использованием последнего в глутаминсинтетазной и других биосинтетических реакциях [16].

В случае кислородного голодания, очевидно, предпочтительнее метиласпартазные и декарбоксилазные превращения глутамата. Последний путь особенно выгоден, т.к. производит янтарный полуальдегид и ГОМК, обладающие противогипоксическим действием [17].

Таким образом, превращения глутаминовой кислоты регулируют состояния энергетического обмена митохондрий, поскольку глутамат может служить источником энергетически наиболее эффективного субстрата – янтарной кислоты, запускать окислительное и субстратное фосфорилирование, особенно необходимое для реакции глюконеогенеза, замещать эндэргоническую трансдегидрогеназу, а с другой стороны, использовать энергетические и восстановительные эквиваленты в эндэргонических биосинтезах. В условиях стрессового и гипоксического энергетического дефицита показано дополнительное введение в организм глутаминовой кислоты, т.к. это обеспечивает нормализацию детоксикационных и биосинтетических реакций азотистого обмена и более адекватную перестройку энергетического аппарата, универсально обеспечивающего мобилизационные реакции всех тканей, органов и организма в целом (рис. 1) 5. Влияние глутаминовой кислоты на обмен веществ установлено [18], что после перорального или подкожного введения нейтрализованной глутаминовой кислоты крысам, она достаточно быстро исчезает из места введения и поступает в кровь. Большая часть глутаминовой кислоты всасывается в течение первого часа после введения (78% при пероральном и 93% при подкожном введении). Уже через 4 - 6 мин после внутривенного введения глутаминовой кислоты ее концентрация в крови снижается в 2 раза, а через 30 мин в плазме остается только 10 % введенного количества [19]. Таким образом, основное количество введенной глутаминовой кислоты быстро проникает в ткани.

Особенностью обмена, введенной глутаминовой кислоты, является исключительно быстрая инкорпорация в клетки.

Являясь центральным метаболитом азотистого обмена, глутаминовая кислота при введении оказывает выраженное воздействие на эти процессы. После инъекций глутамата натрия возрастает содержание аланина, глутамина, аспарагиновой кислоты в почках, мозгу, сердечной, скелетных мышцах, т.е. изменяется концентрация в тканях именно тех аминокислот, промежуточный обмен которых связан с обменом глутаминовой кислоты и реакциями цикла Кребса [18].

Известно [20] о способности глутаминовой кислоты обезвреживать аммиак, образующийся в организме в результате распада аминокислот, аминопуринов, адениловых кислот и белков. Установлено [5], что в организме аммиак связывается глутаминовой кислотой с образованием глутамина. Синтезированный в тканях глутамин поступает в кровь и переносится ею в печень, где используется для образования мочевины. Значительные количества глутамина разрушаются глутаминазой почек до глутаминовой кислоты и аммиака, который связывается с ионами водорода, тем самым, давая начало ионам аммония. Последние выводятся с мочой в обмен на ионы натрия, необходимые для поддержания щелочного резерва крови [21, 22].

Обезвреживающее действие глутаминовой кислоты особенно выражено при повышенном содержании аммиака в крови тканях, например, при воздействии холода, перегреве, гипоксии, гипероксии, экспериментальном диабете, аммиачном отравлении [5].

Экспериментально доказана [23] способность глутаминовой кислоты связывать аммиак и стимулировать обмен веществ в печени, что послужило основанием для широкого применения ее у больных с различными формами печеночной недостаточности. Получены положительные результаты при использовании глутаминовой кислоты для лечения болезни Боткина, печеночной комы, цирроза печени. Для связывания избыточного количества аммиака глутаминовая кислота применяется для снижения азотермии у

больных с различными урологическими заболеваниями [24], а также при бруцеллезе [25]. Антитоксическое действие глутаминовой кислоты обнаружено [14] при отравлении метиловым спиртом, сероуглеродом, окисью углерода, семикарбозидом, гидразином, четыреххлористым углеродом, нефтегазами, хлористым марганцем, фторидом натрия и др. Повышая концентрацию ряда аминокислот в крови и тканях, глутаминовая кислота обладает способностью стимулировать синтез белков и пептидов, в частности, глутатиона, казеина и др.

Обнаружено свойство глутаминовой кислоты увеличивать синтез белка и РНК в печеночной ткани. Глутаминовая кислота и ее амид играют существенную роль в синтезе белка, что связано, во-первых, со значительным содержанием глутаминовой кислоты в белке; во-вторых, со «сберегающим эффектом» − предотвращением использования незаменимого азота для синтеза заменимых аминокислот. В-третьих, глутаминовая кислота, легко превращаясь в заменимые аминокислоты, обеспечивает достаточный набор всех аминокислот, необходимых для биосинтеза белка.

Кроме анаболического действия глутаминовая кислота тесно связана с процессами метаболизма углеводов (глюконеопластическая аминокислота): до 60 % углерода введенной глутаминовой кислоты обнаруживается в составе гликогена. Установлено, что при введении глутаминовой кислоты животным увеличивается содержание сахара в крови и гликогена в тканях. В связи с этим, глутаминовую кислоту используют для ослабления судорог, осложняющих инсулиновую гипокликемию при лечении шизофрении. Кроме того, глутаминовая кислота понижает уровень сахара в крови при гипергликемии, вызванной депанкреатизацией животных, что позволяет рекомендовать ее при диабете и диабетической коме.

В экспериментальных опытах после введения глутаминовой кислоты отмечено возрастание содержания гликогена в мозге животных, а при длительном введении этой аминокислоты с кормом увеличивается содержание гликогена и в печени крыс.

Многогранное действие глутаминовой кислоты на показатели углеводного обмена обнаруживается при гипоксии. При этом предварительное введение глутаминовой кислоты препятствует накоплению в крови молочной и пировиноградной кислот, сохраняет на более высоком уровне содержание гликогена в печени и мышцах. Под влиянием глутаминовой кислоты при гипоксии наблюдается также нормализация содержания АТФ в тканях.

Механизм воздействия глутаминовой кислоты на углеводный обмен полностью не выяснен. Установлено, что углеродный скелет глутаминовой кислоты через метаболиты энергетического обмена α-кетоглутаровую, ЩУК, пировиноградную кислоты легко образует углеводы.

Глутаминовая кислота не только сама включается в углеводные ресурсы тканей, но значительно стимулирует окисление углеводов и их метаболитов. Имеются данные об ускорении глутаминовой кислотой всасывания глюкозы из двенадцатиперстной кишки и поэтому увеличивается гипергликемия, вызванная введением глюкозы в кишечник.

Связь обмена глутаминовой кислоты с процессами цикла трикарбоновых кислот обеспечивает ей активное участие в реакциях липидного обмена: углеродный скелет включается в состав жирных кислот, хотя в меньшей степени, чем в лактозу и казеин. Считается, обратные реакции цикла Кребса приводят к образованию жирных кислот через α-кетоглутарат, изоцитрат, цисаконитат и цитрат. Известно [6], что при отсутствии глюкозы только 6% окисляющейся в цикле Кребса глутаминовой кислоты используется для образования ацетилкоэнзима А и жирных кислот. В присутствии глюкозы количество глутаминовой кислоты, утилизированной в процессе липогенеза, повышается и составляет уже 17%. При наличии в тканях глюкозы и инсулина эта величина достигает 35%. Наиболее активное образование жирных кислот из глутаминовой кислоты происходит у предварительно голодавших животных и возобновивших затем прием пищи. В таком случае в жирные кислоты превращается 60% глутаминовой кислоты, поступающей в цикл Кребса.

Наряду с метионином глутаминовая кислота способна предупреждать жировое перерождение печени, вызванное введением четыреххлористого углерода. Это позволяет признать за глутаминовой кислотой лиотропное действие. Участие глутаминовой кислоты в окислении липидов доказывается ее способностью снижать содержание ацетоновых тел в крови у панкреатизированных животных.

Существуют данные о влиянии глутаминовой кислоты на холестериновый обмен. Для глутаминовой кислоты гипохолестеринемическое действие обнаружено в хроническом эксперименте и подтверждено в наблюдениях на людях. Получены экспериментальные данные об эффективности глутаминовой кислоты при экспериментальном атеросклерозе. Участие глутаминовой кислоты в липидном обмене связано с циклом Кребса, а также с транспортом ею липидов. В частности, у больных атеросклерозом примерно вдвое снижается содержание связанной с липидами глутаминовой кислоты по сравнению со здоровыми лицами.

Глутаминовая кислота участвует в минеральном обмене, являясь регулятором обмена калия и связанного с ним метаболизма натрия. Для некоторых тканей, особенно, для нервной, способность поддерживать ионную асимметрию требует присутствия в среде не только кислорода и глюкозы, но и глутаминовой кислоты. Кроме глутаминовой кислоты способностью поддерживать содержание калия в тканях обладает аспарагиновая кислота, но считают [5], что ее действие на калиевый обмен проявляется через глутаминовую кислоту.

Глутамин, в отличии от глутамата, не активирует накопление ионов калия, что заставляет предположить, что γ-карбоксильная группа глутаминовой кислоты используется для перемещения калия в клетку. Так как перемещение глутаминовой кислоты и калия происходит параллельно и приблизительно эквивалентно, сделан вывод, что катион калия является катионным эквивалентом к аниону глутаминовой кислоты [14].

Относительно связи глютаминовой кислоты с обменом натрия данные немногочисленны. Установлено, что при локальном введении небольших количеств глутаминовой кислоты в срезы коры мозга морских свинок в несколько раз повышается проницаемость клеточной мембраны для натрия, что сопровождается возрастанием активности Na⁺, К⁺-зависимой АТФ-азы.

Из солей глутаминовой кислоты на распределение калия и натрия в крови и в тканях наибольшее влияние оказывает глутамат натрия. Пероральное введение этой соли (1 мг на 1 г веса) приводит к увеличению содержания натрия в скелетных мышцах, сердце, почках, а также калия в сердце, печени и почках при одновременном снижении его уровня в плазме. В условиях гипоксии при нарушении электролитного обмена, нормализующее влияние на обмен катионов оказывает глутамат магния и натрия. Таким образом, влияние на обмен калия и натрия в организме оказывает не только анион глутаминовой кислоты, но и вводимые с ней катионы.

Таким образом, изучение влияния глутаминовой кислоты на различные стороны обмена веществ позволяет заключить, что она относится к числу реакционно способных соединений. Легко и быстро проникая через тканевые барьеры, она с большой скоростью подвергается окислению и превращению в различные метаболиты. Будучи непосредственным участником многих обменных процессов, глутаминовая кислота оказывает воздействие на аминокислотный, белковый, углеводный, липидный обмены, на распределение калия и натрия в организме. Примечательно, что эффект воздействия глутаминовой кислоты более выражен при измененном состоянии организма, когда, по-видимому, наблюдается дефицит самой кислоты или связанных с ней метаболитов. Многостороннее воздействие глутаминовой кислоты обусловлено не только ее непосредственным участием в разветвленных обменных процессах, но и через изменение интенсивности энергетического обмена, а также через центральные регуляторные механизмы.Влияние глутаминовой кислоты на энергетический обмен митохондрий В исследованиях, выполненных на крысах, было установлено [6], что введение глутамата стимулирует дыхание животных, улучшает дыхательную функцию крови, увеличивает напряжение кислорода в тканях крыс. Наряду с этим введенный глутамат в условиях кислородного голодания предотвращает уменьшение содержания гликогена и богатых энергией соединений в печени, мышцах, головном мозге и сердце крыс и вызывает снижение уровня недоокисленных продуктов и молочной кислоты в крови и скелетных мышцах. Действие глутамата на обменные процессы в значительной мере обусловлено стимуляцией нейроэндокринного аппарата в условиях стресса и имеет неспецифический характер. Влияние глутамата проявлялось главным образом на фоне измененного функционального состояния организма. Это действие характеризуют как адаптагенное, что связывают с влиянием на энергетический обмен митохондрий. Глутамат способствует формированию естественных компенсаторных изменений энергетического обмена, за счет чего ткань подготавливается к гипоксии и повышается ее устойчивость к повреждающему действию кислородного голодания. Экспериментальные и литературные данные позволяют заключить, что глутамат даже при одних и тех же путях вступления в энергетический обмен может вызывать диаметрально противоположные эффекты: активацию, торможение или нормализацию реакций цикла Кребса в зависимости от органной специфичности и от исходного энергетического состояния ткани. В отношении механизма действия, введенного в организм глутамата можно выделить три ведущих положения. Глутаминовая кислота, включаясь в реакции энергетического обмена, прежде всего, активирует окисление энергетически наиболее эффективного субстрата цикла Кребса − ВК (винной кислоты). Одновременно глутамат служит дополнительным источником для образования внутримитохондриального сукцината. Таким образом, глутаминовая кислота в любой стрессовой ситуации и в условиях физиологического напряжения обеспечивает поддержку сукцинатоксидазной системы, играющей ключевую роль в формировании метаболического состояния митохондрий и в обеспечении ими энергопродуктоции как в период активности, так и в период восстановления нагрузки, а также в условиях кислородного голодания.

Таким образом, влияние глутамата на энергетический обмен митохондрий осуществляется через ускорение окисления и воспроизводства янотарной кислоты. Активирующее действие глутаминовой кислоты в отношении митохондриальных ферментов, возможно, обусловлено защитой от денатурирующих воздействий тканевых протеаз.

Влияние глутаминовой кислоты на функциональное состояние нейроэндокринной системы

Глутаминовая кислота может влиять на обмен веществ, функции органов и систем, не только непосредственно включаясь в тканевые обменные процессы, но и опосредованно через изменение функционального состояния нервной и эндокринной систем.

Участие нервной системы в механизме действия глутаминовой кислоты определяется особой ролью аминокислоты в обмене веществ головного мозга, поскольку именно в нервной ткани она наиболее широко вовлекается в разнообразные процессы.

В энергетическом обмене нервной системы глутаминовая кислота занимает центральное место, т.к. не только способна окисляться в мозге наравне с глюкозой, но также и введенная глюкоза в значительной мере превращается в глутаминовую кислоту и ее метаболиты. Появились данные о том, что глутаминовая кислота в мозге может возникать из ацетата.

Интенсивный синтез глутаминовой кислоты в нервной ткани, а также высокая степень ассимиляции ее из крови поддерживают весьма значительный градиент концентрации глутаминовой кислоты. Так, концентрация глутаминовой кислоты в мозге в 80 раз превышает ее концентрацию в крови. В функционально активных участках мозга по сравнению с другими концентрация глутаминовой кислоты в 3 раза больше. Из всех отделов мозга наибольшее количество глутаминовой кислоты приходится на область двигательного анализатора. Так, уже через несколько минут после перорального или внутривенного введения глутаминовая кислота обнаруживается во всех исследованных отделах мозга и гипофизе, частично превращаясь в ГАМК. Глутаминовая кислота метаболизируется в мозге со скоростью до 4 мкг на 1 г ткани в минуту. Основным направлением обмена глутамата в нервной ткани считают переаминирование [5]. Декарбоксилирование глутамата и образование ГАМК специфично для нервной ткани. Имеются данные, что 40 % глутаминовой кислоты вступает в цикл Кребса на стадии янтарной кислоты через декарбоксилазный путь, последовательно превращаясь в ГАМК, янтарный полуальдегид и, наконец, в сукцинат. Превращение глутаминовой кислоты в ГАМК в значительной мере определяется величиной рН ткани мозга. Полагают, что не только образование, но и функциональная роль ГАМК в нервных клетках тесно связаны с глутаминовой кислотой. Также установлено, что ГАМК не является субстратом дыхания для митохондрий мозга в отличии от глутаминовой кислоты, но стимулирует дыхательную активность митохондрий при добавлении ее к системе в присутствии α–кетоглутарата. Кроме того, доказано, стимулирующее влияние ГАМК (γ–аминомасляной кислоты) на обмен глюкозы и глутаминовой кислоты.

Таким образом, роль глутаминовой кислоты и ее метаболитов в деятельности мозга сводится к следующему: «известно два вещества, сохраняющих репутацию возбуждающих медиаторов ЦНС позвоночных – ацетилхолин и глутаминовая кислота. Единственно вероятным кандидатом на роль тормозящего медиатора является ГАМК» [6]. Функцию центрального метаболита глутаминовая кислота выполняет не только в мозге, но и в периферических нервах.

Важное значение глутаминовой кислоты в деятельности нервной системы связано с ее способностью обезвреживать аммиак и образовывать глутамин. По некоторым данным, глутаминовая кислота может превращаться в глутамин, даже находясь в составе белков мозга.

Важная роль глутаминовой кислоты в обмене веществ головного мозга подтверждается ее участием в синтезе ацетилхолина, препятствует его распаду, угнетая холинэстеразу в мозговой ткани. Кроме того, глутаминовая кислота участвует в окислительных процессах в нервной ткани и синтезе макроэргических соединений.

Глутаминовая кислота и ее метаболиты играют важную роль в гипоталамо-гипофизарных процессах трансформации нервного импульса в гуморальные факторы. Некоторые эффекты введенной глутаминовой кислоты напоминают результат действия гормональных препаратов. Способность глутаминовой кислоты увеличивать артериальное давление, повышать уровень сахара в крови, обеспечивать мобилизацию гликогена в печени и выводить больных из состояния гипогликемической комы свидетельствует об ее адреналоподобном действии.

Полученные экспериментальные данные клинических наблюдений доказывают стимулирующее действие глутаминовой кислоты на функцию гипофизарно-надпочечниковой системы, что способствует адаптации организма к измененным условиям среды. Некоторые исследователи [6, 14] указывают на аналогию действия глутаминовой кислоты и кортизона, считая, что влияния глюкокортикоидов проявляется через глутаминовую кислоту. Согласно                             этому                     представлению                                 гормоны         индуцируют тирозинаминотрансферазу в печени и появившийся в результате переаминирования глутамат частично принимает участие в биосинтезе нуклеотидов. Кроме того, глутамат через аспартат- и аланин- аминотрансферазы образует аспарагиновую кислоту и аланин, которые включаются в процессы анаболизма. Таким образом, глутаминовая кислота выступает как межтканевой медиатор глюкокортикоидного действия.

Рассматривая сходство действия глутаминовой кислоты и тиреоидных гормонов на показатели углеводного обмена, окислительные и энергетические процессы, потребление кислорода и т.д., полагают, что в механизме действия глутаминовой кислоты существует опосредованное влияние через изменение функционального состоянии щитовидной железы. Длительное включение глутаминовой кислоты в рацион животных приводит к стимуляции функции щитовидной железы, что проявляется на фоне дефицита йода и белка в питании. Применение глутаминовой кислоты у больных тиреотоксикозом улучшало состояние больных, снимало раздражительность, плаксивость, тремор и т.д. Одной из сторон механизма действия глутаминовой кислоты на функциональное состояние щитовидной железы является активация, обеспечивающая в свою очередь более полное включение предшественников в биосинтез тиреоглобулина.

Таким образом, введение глутаминовой кислоты оказывает нормализующее влияние на обмен веществ, функции органов и тканей, что особенно проявляется в измененных условиях среды. В механизме этого эффекта четко выделяются две стороны. Прежде всего, это непосредственное активное участие глутаминовой кислоты в многочисленных и разветвленных процессах обмена в качестве резерва лабильного азота и источника легко окисляющих субстратов. Другой стороной действия глутаминовой кислоты является ее влияние на метаболизм опосредованно, через изменение функционального состояния нервной и эндокринной системы. Оказывая воздействие на процессы обмена, специфичные для надпочечников и щитовидной железы, глутаминовая кислота оказывает регулирующее действие на функциональное состояние этих нейроэндокринных механизмов. В результате увеличения выработки гормонов, являющихся регуляторами многих ферментных систем, и осуществляется центральная регуляция активности ряда процессов обмена веществ, что облегчает адаптацию организма к измененным условиям среды.

Таким образом, глутаминовая кислота оказывает регулирующее влияние на состояние нервных процессов, особенно в измененных условиях среды, в связи с чем, широко применяется при лечении эпилепсии, олигофрении, болезни Дауна, черепно-мозговых травм новорожденных, нарушениях мозгового кровообращения, арахноэнцефалите, туберкулезном менингите, параличах, а также при заболеваниях мышц.

Подобно нервной системе мышцы относятся к возбудимой ткани с большими нагрузками и резкими переходами от покоя к активности и ярко выраженной стадией суперкомпенсации. Глутаминовая кислота увеличивает сократительную способность миокарда, матки. В связи с этим, глутаминовая кислота применяется как биостимулятор при слабости родовой деятельности, а также для профилактики интранатальной асфиксии плода [5].

Применение глутаминовой кислоты как пищевой добавки

Еще с начала ХХ века на Востоке используется глутаминовая кислота как добавка к пище в качестве корригента вкуса и источника легко усвояемого азота. В Японии глутамат натрия – обязательная принадлежность стола, поэтому его потребление достигает 10% от суточного количества соли [26 - 35].

С учетом оптимального содержания белка в рационе (18%) количество глутаминовой кислоты должно составлять 4,23%. Согласно расчетам Покровского, потребность в глутаминовой кислоте выше, чем во всех других аминокислотах и составляет 16 г в сутки. Другие исследователи считают, что диета с 22 % белка равноценна 18% белка с глутаматом натрия. Это соответствует расчетам о потребности в аминокислотах для человека. Из всей суммы необходимых аминокислот (579,6 мг/кг) на долю глутаминовой кислоты приходится 136,3 мг/кг (или 23,5%). Для человека весом 70 кг потребность в глутаминовой кислоте составляет 9,541 г в день 5.

При изучении замены белков в диете людей неспецифичными пищевыми источниками азота установлено, что 67% яичного белка может быть заменено глутаминовой кислотой или цитратом аммония без изменения биологической ценности рациона. При замене 2/3 яичного белка глутаминовой кислотой или цитратом аммония биологическая ценность рациона быстро падала. Для белка молока адекватная замена глутаминовой кислотой возможна

лишь в пределах 10-15 %.  В то же время добавление даже небольших количеств глутаминовой кислоты к белку рыбы снижало его биологическую ценность. Эта неоднозначность результатов при добавлении глутаминовой кислоты к качественно различным белкам требует осторожности при ее использовании как источника азота. Таким образом, невозможно рассматривать глутаминовую кислоту только как источник азота, не учитывая ее специфического влияния на обмен веществ.

В настоящее время нет достаточных оснований для запрета применения глутаминовой кислоты в качестве пищевой добавки. Наоборот, многолетний опыт использования глутаминовой кислоты в медицинской практике и питании свидетельствует о ее благоприятном воздействии на нервную систему, обмен веществ и т.д. Так, биохимические исследования мужчин, которым ежедневно с пищей давали 137 г глутаминовой кислоты в течение 14-

42 дней, установили [14] гипохолестериемический эффект глутаминовой кислоты. Изменений в весе, аппетите, возбудимости или мышлении не было замечено.

Таким образом, возможность и целесообразность использования глутаминовой кислоты в питании взрослого населения не вызывает сомнений. Рекомендованная норма введения глутаминовой кислоты в рацион человека: однократный прием – 0,5 г, суточная доза – 1,5 г [6]. Роль глутаминовой кислоты в питании детей недостаточна выяснена.

Широкая популярность глутаминовой кислоты как пищевой добавки связана, прежде всего, с ее способностью улучшать вкус продукта. Добавление в пищу людей даже больших доз глутамата натрия не вызывает симптомов, характерных для так называемой «болезни китайских ресторанов». Вкусовой эффект глутамата натрия сохраняется даже при очень малых разведениях. Вкусовая пороговая концентрация водного раствора глутамата натрия составляет 1:3000, в то время как для поваренной соли этот порог – 7,5:3000, а для сахара – 15:3000. Ценным свойством глутамата натрия является его способность усиливать вкусовой эффект других веществ или готовых блюд. Экспериментально установлено, что глутамат натрия улучшает вкус мясной, рыбной или овощной пищи и восстанавливает ее натуральные вкусовые качества. Это свойство глутамата натрия получило специальное название «глутаминовый эффект».

Обычная дозировка глутамата натрия составляет 0,1-0,4% от веса продукта, причем вкусовой эффект о его добавки наиболее полно проявляется при рН 5,0-6,5.

Это соединение усиливает вкус многих пищевых продуктов, а также способствует длительному сохранению вкусовых качеств консервированных продуктов. Это обстоятельство позволяет широко использовать моноглутамат натрия в консервной промышленности, особенно при консервировании овощей, рыбы, мясных продуктов. Во многих зарубежных странах глутамат натрия добавляют практически во все продукты при консервировании, замораживании или просто при хранении. В Японии, США и других странах глутамат натрия является такой же обязательной принадлежностью стола, как соль, перец, горчица и другие приправы. Он повышает не только вкусовую ценность пищевых продуктов, но и стимулирует деятельность пищеварительных желез.

Предусмотрены следующие дозировки глутамата натрия при изготовлении консервированных пролуктов: овощных – 0,2%, обеденных – 0,4%, мясорастительных – 0,2%, пищевых концентратов – 0,3-0,4%. Глутамат натрия рекомендуется добавлять в продукты со слабовыраженным вкусом и ароматом, в частности, в макаронные изделия, соусы, мясные и рыбные блюда. Так, слабый мясной бульон после добавления в него 1,5-2,0 г глутамата натрия на порцию приобретает вкус крепкого бульона. Глутамат натрия значительно улучшает также вкус отварной рыбы и рыбных бульонов. Картофельное пюре становится ароматнее и вкуснее при добавлении в него глутамата натрия в количестве 3-4 г на 1 кг продукта. При добавлении в овощные изделия глутамат натрия не придает им какого-либо нового вкуса, запаха или цвета, но зато резко усиливает собственный вкус и аромат продуктов, из которых приготавливают блюда, что отличает его от обычных

приправ. С фруктами, некоторыми молочными и зерновыми, а также очень жирными продуктами глутамат натрия не гармонирует.

Известно, что в кислой среде действие глутамата натрия на вкус продуктов снижается, т.е. в кислые продукты или кулинарные изделия его необходимо прибавлять больше.

В пищевой промышленности глутаминовая кислота и ее соли находят широкое применение в качестве вкусовой приправы, придающей продуктам и концентратам «мясной» запах и вкус, а также как источник легко усвояемого азота. Потребление глутаминовой кислоты быстро возрастает, и в настоящее время эта кислота в мире вырабатывается в количестве более сотни тысяч тонн в год.

Применение глутаминовой кислоты как кормовой добавки сельскохозяйственных животных

Аминокислоты во всевозрастающих масштабах используются также как добавка к пище сельскохозяйственных животных.

Говоря о роли глутаминовой кислоты как кормовой добавки, следует учитывать, что некоторые заменимые аминокислоты становятся незаменимыми, если они не поступают с пищей, а клетки не справляются с их быстрым синтезом. Заменимые аминокислоты могут оказаться лимитирующим фактором анаболических процессов в организме, поскольку введение только одних незаменимых аминокислот не поддерживает рост с нормальной скоростью, обычно наблюдающейся при полноценном питании.

Заменимые аминокислоты, таким образом, не только участвуют в обмене веществ, но и являются источником недифференцированного азота. В отношении последнего глутаминовой кислоте принадлежит особое место. В качестве источника легко усвояемого азота глутаминовая кислота превосходит аспарагиновую кислоту, аланин и др. В ряде исследований установлено [5, 14], что использование глутаминовой кислоты как пищевой добавки позволяло исключить из смеси все другие заменимые аминокислоты, кроме небольшого количества глицина.

«Сберегающий» эффект глутаминовой кислоты связан с ее исключительной метаболической активностью. Высокая скорость обмена позволяет понять, почему значительные количества глутаминовой кислоты не вызывают дисбаланса аминокислот. По токсичности избытка аминокислот их располагают в таком порядке: «фенилаланин, метионин, триптофан, аспарагиновая кислота … серин, пролин, глутаминовая кислота и аланин». Имеются данные, что глутаминовая кислота устраняет ростоугнетающее действие глицина за счет ускорения его окисления в 15 раз, а также благодаря способности связывать аммиак.

Использование глутаминовой кислоты как кормовой добавки особенно эффективно на фоне малобелковой диеты и у растущих организмов, когда потребность в источниках азота возрастает. По-видимому, под влиянием глутаминовой кислоты происходит более полное использование белковой пищи, чему способствует возрастание переваривающей силы желудочного сока. Под действием глутаминовой кислоты компенсируется дефицит азота и происходит нормализация питания.

По эффекту обогащения пищи белковым азотом к глутаминовой кислоте близок ее амид – глутамин.

Замена глутаминовой кислоты в рационе α-кетоглутаровой кислотой, вызывает угнетение роста животных. Очевидно, что мобильный азотистый компонент глутаминовой кислоты играет более важную роль, чем ее углеродный скелет. По этой причине роль источника азота могут выполнять соли аммония, обмен которых в значительной мере связан с глутаминовой кислотой.

Эффективность глутаминовой кислоты зависит от ее дозировки. Применение больших количеств глутаминовой кислоты оказывает токсическое действие на организм. Доза глутаминовой кислоты, вызывающая гибель половины подопытных животных (DL₅₀) для мышей – 7-8 г/кг, для крыс – 14-18 г/кг. Напротив, в дозе 0,77 г/кг глутамат натрия оказывает положительное влияние на организм.

По некоторым данным, длительное введение глутамата натрия в больших дозах (1-2 г на 1 кг веса) в рацион новорожденных животных приводит к торможению их роста и появлению некротических изменений в нервных клетках гипоталамуса, отеку глиальных и эпиндимальных клеток. Для достижения максимального прироста веса содержание глутаминовой кислоты в рационе должно быть 5,66%, и не менее 4% [5]. Эффективность глутаминовой кислоты в значительной мере зависит от протекания сцепленных с ней обменных процессов, от регулирующего влияния нейроэндокринной системы. Кроме того, влияние глутаминовой кислоты на обмен веществ обусловлено белковым содержанием рациона и функциональным состоянием тиреоидной ткани, которая имеет важнейшее значение для роста организма, для регуляции пластического обмена и дифференцировки тканей. В частности, добавление глутаминовой кислоты к рациону животных с малым содержанием йода, стимулирует рост животных, хотя и в меньшей степени, чем это наблюдается на фоне полноценного питания. Очевидно, что нормальная интенсивность обмена веществ, зависящая о наличия тиреоидных гормонов в тканях, необходима для осуществления основного окислительного пути обмена глутаминовой кислоты. Торможение обменных процессов при гипертиреозе не только замедляет окисление глутаминовой кислоты, но и направляет ее избыток по пути превращения в липиды и холестерин.

Таким образом, глутаминовая кислота, являясь легко усвояемым источником азота, высокоэффективным энергетическим материалом, обладая выраженным вкусовым эффектом и оказывая положительное влияние на обмен веществ, по праву занимает достойное место как лекарственное средство и пищевая добавка.

Применение глутаминовой кислоты в медицине

Наиболее распространено применение глутаминовой кислоты для лечения нервно-психических заболеваний и заболеваний печени, а также для снижения токсичности лекарственных препаратов, увеличивающих содержание в тканях свободного аммиака.

В последние годы глутаминовая кислота успешно применяется для борьбы с кислородной недостаточностью при сердечно-сосудистых заболеваниях, пневмосклерозе и пневмониях, недостаточности мозгового кровообращения и как профилактическое средство асфиксии плода при патологических родах. Кроме того, показано [36], что введенный глутамат повышает работоспособность и улучшает биохимические показатели при интенсивной мышечной работе и утомлении.

Глутаминовую кислоту широко используют в медицине. В клинической практике применение этой кислоты вызывает улучшение состояние больных при инсулиновой гипокликемии, судорогах, болезни Дауна, полиомиелите, астенических состояниях.

Глутаминова кислота способствует снижению содержания аммиака в крови и тканях при различных заболеваниях. Она стимулирует окислительные процессы при гипоксических состояниях, поэтому успешно применяется при сердечно-сосудистой и легочной недостаточностях.

Важной особенностью глутаминовой кислоты является ее защитное действие при различных отравлениях печени и почек, усиление фармакологического действия одних и ослабление токсичности других лекарственных средств, поддержание наряду с другими аминокислотами постоянной реакции среды.

В больших количествах аминокислота вводится парентерально в виде различных белковых гидролизатов (аминокровин, гидролизат казеина, аминопептид), применяются и чистые препараты аминокислоты.

В медицине глутаминовая кислота применяется в виде таблеток, порошка, паст, а также в растворах для внутривенного введения при лечении некоторых психических и нервных заболеваний. Назначаются также кальциевая и магниевая соли глутаминовой кислоты.

В частности, глутаминовая кислота в виде гранул для приготовления суспензии для приема внутрь (для детей), таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, таблеток, покрытых оболочкой, имеет следующее фармакологическое действие: регулирует метаболические процессы в ЦНС; оказывает ноотропное, дезинтоксикационное действие. Глутаминовая кислота, играющая роль нейромедиатора с высокой метаболической активностью в головном мозге, стимулирует окислительно- восстановительные процессы в головном мозге, обмен белков; нормализует обмен веществ, изменяя функциональное состояние нервной и эндокринной систем; стимулирует передачу возбуждения в синапсах ЦНС; связывает и выводит аммиак; является одним из компонентов миофибрилл глутаминовая кислота, участвует в синтезе других аминокислот, ацетилхолина, АТФ, мочевины, способствует переносу и поддержанию необходимой концентрации K⁺ в мозге, препятствует снижению окислительно-восстановительного потенциала, повышает устойчивость организма к гипоксии, служит связующим звеном между обменом углеводов и нуклеиновых кислот, нормализует содержание показателей гликолиза в крови и тканях; оказывает гепатозащитное действие, угнетает секреторную функцию желудка.

Показания к применению данного лекарственного препарата: в составе комплексной терапии − эпилепсия (преимущественно малые припадки с эквивалентами), шизофрения, психозы (соматогенные, интоксикационные, инволюционные), реактивное депрессивное состояние, психическое истощение, бессонница, последствия менингита и энцефалита, депрессии, прогрессирующая миопатия; задержка психического развития различной этиологии, детский церебральный паралич, последствия внутричерепной родовой травмы, полиомиелит (острый и восстановительный период), болезнь Дауна; токсическая невропатия на фоне применения гидразидов изоникотиновой кислоты (изониазид и др.).

Противопоказания: гиперчувствительность, лихорадочный синдром, печеночная и/или почечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, анемия, лейкопения; повышенная возбудимость, бурно протекающие психотические реакции; нефротический синдром; угнетение костномозгового кроветворения; ожирение. C осторожностью глутаминовую кслоту применяют при заболеваниях печени.

Побочные действия: Аллергические реакции, рвота, диарея, боль в животе, тошнота, повышенная возбудимость. При длительном применении - анемия, лейкопения, раздражение слизистой оболочки полости рта, трещины на губах.

Способ применения и дозы: Внутрь, за 15-30 мин до еды (при развитии диспепсии - вовремя или после еды). Взрослым − по 1 г 2-3 раза в день. Детям

− 2-3 раза в день: до 1 года − по 0.1 г, 1-3 лет − по 0.15 г, 3-4 лет − по 0.25 г, 5- 6 лет − по 0.4 г, 7-9 лет − по 0.5-1 г, 10 лет и старше − по 1 г на прием. Курс лечения − от 1-2 до 6-12 мес 38.

Особые указания: в комбинации с тиамином и пиридоксином используют для предупреждения и лечения нейротоксических явлений, обусловленных препаратами группы ГИНК (изониазид, фтивазид). В период лечения необходимо регулярно проводить общеклинические анализы крови и мочи.

Существуют данные [37] о роли растительных средств, в частности, побегов P.Fruticosa (пятилистник кустарниковый), содержащий набор аминокислот, в том числе глутамин и глутаминовую кислоту, как регуляторов адаптивных реакций организма. Данное сырье входит в состав экстракционных средств «Тантон», «Арура Тан №7», «Иммунофит», обладающих адаптогенной активностью.

Глутамин

Глутамин в организме может синтезироваться de novo, поэтому долгое время считался заменимой аминокислотой. Организм имеет большой резерв глутамина и в норме может синтезировать его в достаточных количествах. При    состояниях    гиперкатаболизма, связанных    с    сепсисом, травмой,

хирургическим   вмешательством   и   другими   критическими   состояниями,

развивается глубокий дефицит глутамина, т.к. потребление глутамина резко возрастает и синтез становится недостаточным. Поэтому в настоящее время глутамин классифицируется как условно-незаменимая аминокислота.

За последние годы проведено большое количество клинических исследований [38 – 44], обладающих высокой доказательной силой, показывающих эффективность включения глутамина в программу нутриционной поддержки как направления интенсивной терапии. В последние годы было доказано, что программа нутриционной терапии должна включать не только аминокислоты, донаторы энергии, витамины и микроэлементы, но и, в ряде случаев, нутриенты, обладающие различными фармакологическими эффектами и снижающие катаболическую реакцию, в частности, глутамин, аргинин, омега-3-жирные кислоты и др.

Физиологические функции глутамина.

Глутамин − это заменимая аминокислота, содержащая не один, а два атома азота, поэтому является источником для построения аминокислот в организме. Глутамин служит не только для синтеза белка как одна из аминокислот, но и является важным компонентом различных метаболических процессов. Он является также «топливом» для мозга, так как легко преодолевает гематоэнцефалический барьер. В мозге глутамин превращается в глутаминовую кислоту, и наоборот. Он также повышает уровень γ-аминомасляной кислоты, которая необходима для нормальной мозговой деятельности и умственной активности.

Глутамин – наиболее распространенная свободная аминокислота в организме человека, которая метаболизируется практически во всех тканях. Во внеклеточной жидкости, глутамин составляет около 25%, а в скелетных мышцах более 60 % от всего пула свободных аминокислот. Трансмембранный градиент в мышцах около 34:1 (внутри/внеклеточная жидкость). Концентрация свободного глутамина сильно варьирует в различных органах и тканях. Важно, что плазма содержит только очень небольшую часть свободного глутамина в организме и концентрация этой аминокислоты в плазме не зависит от внутриклеточной концентрации, поэтому концентрация глутамина в плазме и не может служить маркером содержания глутамина в организме в целом. Общее содержание глутамина в организме главным образом определяется долей этой аминокислоты в составе белка: 4,3±0,6 г на

100 г белка мышечной ткани. Мышцы представляют собой основной эндогенный источник глутамина. С учетом того, что мышцы составляют 40% от веса тела, считается, что общее содержание глутамина примерно 240 г.

При критических состояниях свободный глутамин истощается очень быстро, организм компенсирует уровень свободного глутамина за счет распада белков мышечной ткани и повышенного синтеза глутамина. Причина развития дефицита глутамина – большое количество метаболических реакций и функций, прямо или косвенно зависящие от глутамина, и резко возростающая потребность в нем быстропролиферирующих клеток.

Глутамин служит межорганным транспортером азота в организме. Примерно 1/3 всего азота транспортируется в крови в виде глутамина. Большая часть азота, потребляемого мышцами, используется в мышечных клетках для синтеза глутамина, который является нетоксичным переносчиком аммония из периферических тканей к внутренним органам. Глутамин – главный субстрат для синтеза мочевины в печени и аммониогенеза в почках. В митохондриях с участием глутаминазы глутамин может превращаться в глутамат с образованием аммония. Гидролиз глутамата с участием фермента глутамат-дегидрогеназы до альфа-кетоглутарата также сопровождается образованием аммония, который используется в печени для синтеза мочевины. Глутамин, как межорганный переносчик азота, имеет большое значение в экскреции азотистых шлаков и поддержании кислотно-основного гомеостаза. В почках с участием почечного изофермента глутаминазы глутамин используется для аммониогенеза с потреблением Н⁺. Глутамин играет важную роль в различных реакциях трансаминирования, поэтому может быть классифицирован как истинный регулятор аминокислотного баланса.

Доказано, что глутамин играет ключевую роль в регуляции синтеза глутатиона – трипептида, состоящего из глутамата, цистеина и глицина. Глутатион защищает клетки от окислительного повреждения. Глутамин является внутриклеточным источником глутамата, а также регулирует чрезмембранный обмен глутамата, образованного внутриклеточно из глутамина, и внеклеточного цистеина. При стрессе, когда в некоторых тканях повышено содержание свободных радикалов, повреждающих клетки, потребность в глутамине увеличивается 1.

Глутатион − биохимически важный активатор некоторых ферментов; он защищает липиды от аутоокисления и является составной частью системы транспорта аминокислот в отдельных тканях животных (цикл -глутаминовой кислоты). Другие -глутамилпептиды находят в растительных тканях, например, в луке, чесноке и в семенах бобовых. Некоторые производные птероилглутаминовой кислоты (фолиевая кислота) также содержат дополнительные остатки глутаминовой кислоты, соединенные один с другим 7-пептидной связью.

Глутамин необходим для поддержания целостности кишечника, т.к. восстанавливает слизистые оболочки толстого кишечника, уменьшает воспаление желудка. Его называют «фактором кишечной проницаемости» (до 10 г в сутки).

Глутамин участвует в синтезе белков скелетной и гладкой мускулатуры, поэтому его добавки будут полезны лицам, соблюдающим гипокальциевую диету и культуристам, а также тем, кто вынужден соблюдать длительный постельный режим.

Глутамин полезен после хирургического вмешательства (когда израсходованы многие белки, а глутамин идет на их построение), при лечении артрита, аутоиммунных заболеваний, фиброза, таких заболеваний соединительных тканей как полимиозит, склеродермия, а также тканевых повреждений, являющихся  последствием  лучевой  терапии  рака  (до  15  г  в сутки). Добавки глутамина успешно используют при лечении шизофрении и старческих отклонений, а также при импотенции и алкоголизме (до 12 г в сутки) 36.

Глутамин участвует в регуляции метаболических процессов. Являясь важным источником углерода и азота для различных субстратов, глутамин используется непосредственно для синтеза белка, а также служит предшественником для синтеза других аминокислот. Аминогруппа, получаемая при гидролизе глутамина до глутамата, используется в различных реакциях трансаминирования, включая синтез аланина из пирувата, синтез аспарагиновой кислоты из оксалоацетата, синтез фосфосерина, гидролизуемого с образованием серина. Глутамат в дальнейшем может подвергаться реакции дезаминирования с образованием пролина. - кетоглутарат, образуемый с участием фермента глутамат-дегидрогеназы в цикле Кребса, через оксалоацетат принимает участие в синтезе аспартата и других аминокислот. Глутамин – донатор азота для синтеза аминосахаров, пуринов и пиримидинов, используемых для синтеза азотистых оснований, входящих в состав дезоксирибонуклеиновой (ДНК) и рибонуклеиновой (РНК) кислот, необходимых для пролиферации клеток и синтеза белков. Синтез жирных кислот и мембранных фосфолипидов также происходит с участием метаболитов глутамина, в том числе субстрата цикла Кребса ацетил- кофермента А, предоставляющим ацетильные группы. Считается [38], что поступление глутамина в клетки мышц и печени повышает их гидратацию, и служит как анаболический пролиферативный сигнал. Парентеральное введение глутамина может изменить метаболический ответ организма на стресс.

Доказано, что глутамин является источником энергии. Быстроделящиеся клетки, в том числе клетки слизистой оболочки кишечника, поджелудочной железы, легочных альвеол и клетки иммунной системы, используют глутамин для энергетических и пластических нужд. Глутамин – главный источник энергии для клеток (энтероциты, колоноциты) желудочно-кишечного тракта.

При внутриклеточном окислении глутамина образуется АТФ, общее количество энергии зависит от доступности глутамина и степени его окисления. При стрессе это определяется главным образом уровнем дефицита глутамина, доступностью глюкозы как альтернативного источника энергии в некоторых тканях и жизненного цикла клетки. Например, лимфоциты используют глутамин для энергии в большей степени после митогенной стимуляции. В физиологических условиях, окисление глутамина дает около 1/3 энергии в этих клетках, при патологических реакциях окисление глутамина может увеличиваться.

При стрессе, в частности, при состояниях гиперкатаболизма и гиперметаболизма нарушается баланс между продуцированием и потреблением глутамина. После длительного голодания, хирургических вмешательств, ожогов, инфекций, панкреатита и при других критических состояниях внутримышечная концентрация глутамина снижается (в 2 раза и более), независимо от проведения стандартной нутриционной терапии. Снижение уровня свободного глутамина мышц (20-50% от нормального) – может считаться типичной чертой повреждения. Степень и длительность дефицита глутамина зависит от тяжести заболевания. Например, после больших хирургических вмешательств, дефицит глутамина сохраняется до 20- 30 дней.

Так как глутамин является важным регулятором синтеза белка, существует отчетливая корреляция между уровнем глутамина и синтезом белка при стрессе. При критическом состоянии высокие количества глутамина поступают из мышц и легких для обеспечения повышенной потребности кишечника, иммунных клеток и почек, этим объясняется выраженное снижение концентрации свободного глутамина в мышцах 34.

После стресса организм должен очиститься от продуктов распада, и восстановить расстраченные запасы. Длительность периода восстановления зависит от многих факторов: характера и интенсивности   нагрузок, общей

тренированности, режима   питания   и   сна, состояния   различных   систем организма. Однако в спорте часто практикуются нагрузки, не оставляющие времени на адекватное восстановление. Поэтому 80-90 % профессиональных спортсменов используют глютамин. Для поддкержания иммунитета и более быстрого восстановления среди обычного населения США глутамин - наиболее продаваемая биодобавка. Многочисленны данные [39 - 44] о назначении глутаргина (глутамин совместно с аргинином) для снятия алкогольного синдрома.

Тонкий кишечник – главный орган, потребляющий глутамин. При стрессе, использование глутамина кишкой возрастает, что усиливает его дефицит. Доказано [38], что глутамин – абсолютно необходимый субстрат для поддержания структуры и функции кишки, особенно при состояниях, когда происходит повреждение слизистой оболочки кишечника, ухудшение барьерной функции и, следовательно, увеличение степени транслокации бактерий и токсинов в кровоток. Если гиперкатаболизм не корригируется, то повышается риск развития полиорганной недостаточности. Высказываются предположения, что повышенное потребление глутамина при стрессе позволяет сэкономить глюкозу для органов, которые облигатно используют ее для энергии: мозг, эритроциты, костный мозг и грануляционная ткань. Глутамин может также использоваться для глюконеогенеза в печени.

Глутамин – важный энергетический и пластический субстрат для экзо- и эндокринных клеток поджелудочной железы, ткань железы извлекает около половины глутамина из «панкреатической» крови.

Глутамин является незаменимым субстратом для нормального функционирования гуморального и клеточного иммунитета. Исследования in vitro показали, что недостаток глутамина в среде тканевой культуры резко ограничивает способность лимфоцитов отвечать на митогенную стимуляцию. Снижение пролиферации лимфоцитов при недостатке глутамина может быть связано с его использованием как предшественника для биосинтеза нуклеотидов, ДНК и РНК, и как важного источника энергии. В клетках системы фагоцитирующих мононуклеаров глутамин необходим для транскипции генов секреторных протеинов и цитокинов при антигенной стимуляции, а также для синтеза фосфолипидов с целью поддержания активности мембран вовремя пиноцитоза или фагоцитоза. У больных с тяжелыми ожогами при введении глутамина наблюдалось восстановление пролиферации лимфоцитов в ответ на антигенную стимуляцию [38].

Транспорт глутамина через печень зависит от различных факторов. Физиологические концентрации аммония в «портальной» крови стимулируют печеночную глутаминазу, потребление глутамина возрастает. При метаболическом ацидозе глутамин «проходит» через печень, и в большем количестве используется почками, при этом печеночный уреогенез снижен, но увеличивается аммониогенез в почках для выведения избыточного количества Н⁺. Глюкокортикоиды и стресс увеличивают потребление глутамина почками.

Функционирование иммунной системы также зависти от доступности глутамина. Катаболический стресс, вызывая дефицит глутамина, нарушает функцию иммунной системы. Показано, что потребление глутамина пролиферирующими клетками иммунной системы увеличивается в 10 раз по сравнению с другими клетками. Кроме того, некоторые медиаторы воспаления (IL-1 и др.) и глюкокортикоиды повышают активность глутаминазы лимфоцитов, в том числе в мезентериальных лимфатических узлах.

В последнее время была оценена роль легких в поддержании гомеостаза глутамина в организме. Легкие, как и мышцы, являются источником глутамина, выделение которого может увеличиваться при стрессе или назначении клюкокортикоидов. Легкие не содержат такого количества белка как мышцы, но имеют высокое содержание фермента глутамин-синтетазы, активность которой может увеличиваться в несколько раз. Легкие способны использовать глутамат и аммоний для синтеза глутамина также из малого круга кровообращения. Продукция глутамина легкими может резко снизиться у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом.

Выброс глутамина из мышц и легких за счет распада собственных белков и повышения синтеза глутамина de novo, служит для поддержания нормальной структуры и функции слизистой оболочки кишечника, печеночного аммониогенеза, пролиферации лимфоцитов.

Сниженная внутримышечная концентрация глутамина вызывает значительно усиление распада мышечных белков. Общий мышечный запас глутамина относительно мал (около 240 г), стресс-индуцированный распад 1 кг мышечной ткани обеспечивает только 9 г глутамина, поэтому катаболический выброс глутамина ограничен и недостаточен при возросших потребностях. Потребности в глутамине во время катаболического стресса у пациента с массой тела 70 кг представлены в табл. 1. Очевидно, что потребление глутамина слизистой оболочкой кишки, почками, и иммунной системой выше, чем организм может компенсировать путем распада собственных мышц и повышенного синтеза глутамина (примерно на 12 г/сут). Реальная потребность организма человека при стрессе в глутамине не менее 18-22 г/сут 34.

Таблица 1 [38]

Баланс глутамина в посттравматическом периоде

При критических состояниях концентрация глютамина плазмы значительно снижается, и он становится условно незаменимой аминокислотой. Полагают, что потребность больного в глютамине составляет 0,3 мг/кг/день, а некоторые больные требуют удвоения этого количества.

Парентеральный глютамин достоверно снижает летальность у больных в отделении реанимации и длительность госпитального лечения. Энтеральное введение глютамина сопровождается менее выраженным эффектом, однако у больных с политравмой отмечалось снижение частоты развития сепсиса и вообще инфекционных осложнений, обеспечение метаболизма нейронов мозга, участие в синтезе медиаторов нервной проводимости; участие в синтезе белков скелетной и гладкой мускулатуры; обеспечение кислотно-щелочного равновесия; регуляция азотистого баланса, предупреждение токсического воздействия аммиачных соединений.

Глутамин обладает сильным антиоксидантным действием за счет витаминов (С, Е, β-каротин) и селена, который входит в состав глютатионпероксидазы, блокирующей образование эндогенных свободных радикалов.

Исследования, выполненные к настоящему времени показали [39 - 44], что энтеральное введение глутамина при помощи глутамин-обогащенных диет не обеспечивает организм достаточным количеством глутамина. Неэффективность энтерального введения глутамина объясняется его малым количеством, поступающим из спланхнотического бассейна для поддержания концентрации глутамина в плазме и мышцах. Необходимы дальнейшие исследования для доказательств положительного эффекта от применения глутамин-обогащенных энтеральных диет в программе нутриционной терапии.

Рекомендации к энтеральному применению глутамина является: снижение умственной активности и истощение нервной системы; дистрофические изменения в мышцах, истощение (кахексия), как следствие тяжелых заболеваний или перенесенных травм; бодибилдинг; заболевания соединительной ткани и аутоиммунные заболевания, в том числе полимиозиты, рассеянный склероз и склеродермия; общая и сенильная слабость, импотенция; желудочно-кишечные заболевания, в том числе пептические язвы; лечение алкоголизма; профилактика лучевой болезни; профилактика онкологических заболеваний.

Способ применения глутамина: взрослым по 1 г порошка (1/2 чайной ложки) 2 раза в день во время еды, растворив в стакане воды или сока. Продолжительность приѐма - 1 месяц. При необходимости приѐм продукта повторяют через месяц. В зависимости от заболевания дозу глутамина можно увеличить в 2-3 раза 38.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость компонентов. Беременным и кормящим женщинам рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Применение глутамина для парентерального питания

Введение глутамина при парентеральном питании оказывает положительные эффекты на многие органы и системы, снижает степень гиперкатаболизма, восстанавливает показатели белкового обмена. При гиперкатаболизме доказано позитивное влияние нутриционной поддержки с глутамином на азотистый баланс, иммунный статус, восстановление целостности кишечного барьера, течение заболевания, летальность.

Роль циркулирующего глутамина в поддержании функции и структуры ЖКТ была показана в огромном количестве исследований. В экспериментах [39] вводился фермент глутаминаза в кровоток, для искусственного снижения уровня глутамина в кишке, что приводило к развитию диареи, атрофии и изъязвлению слизистой оболочки. Парентеральное введение глутамина, предотвращало эти явления. Кроме этого введение глутамина защищает от стресс-язв желудка и язв, вызванных введением нестероидных противовоспалительных средств, от тяжелого энтероколита, вызванного химио- или лучевой терапией.

Введение глутамина при парентеральном питании значительно снижает уровень бактериальной транслокации, за счет предотвращения атрофии слизистой оболочки и стимулирующего влияния на иммунную функцию желудочно-кишечного тракта.

Парентеральное питание, обогащенное глутамином, вызывает также нормализацию продукции секреторного иммуноглобулина А (S-IgA). Применение глутамина в программе парентерального питания улучшает эндокринную, иммунную, метаболическую и барьерную функции, которые

играют центральную роль в предотвращении полиорганной недостаточности при критических состояниях, вызванной транслокацией бактерий и токсинов в кровь, и являются важным условием терапии критического состояния.

Иммунодефицит часто наблюдается у пациентов в ОРИТ, и может служить причиной ряда осложнений. Поэтому фармаконутриенты (глутамин, аргинин и др.) вводятся в программу полного или частичного парентерального питания для восстановления клеточного и гуморального иммунитета.

В стандартных растворах аминокислот для парентерального питания глутамин не содержится, или содержится в незначительном количестве. Физико-химические свойства свободного глутамина (нестабильность при длительном хранении и, особенно, при тепловой стерилизации, а также очень низкая растворимость – 36 г/л) долгое время ограничивали его применение в практике нутриционной терапии. Стабильность свободного глутамина зависит от температуры, рН раствора и концентрации анионов. Отсутствие возможности использования свободного глутамина в лечении тяжелых больных, вызвало рост научных исследований и разработок технологии производства альтернативных субстратов. Аланин-глутамин и глицин- глутамин – два синтетических дипептида, обладающих высокой стабильностью и растворимостью, позволили решить проблему доставки достаточного количества глутамина пациенту и сделало возможным включение этой аминокислоты в парентеральное питание.

На сегодняшний день экспериментальное и клиническое изучение эффективности дипептидов глутамина показало, что инфузия аланин- глутамина пациентам, получающим парентеральное питание, улучшает азотистый баланс и белковый обмен, поддерживает внутриклеточный пул глутамина, корригирует катаболическую реакцию, улучшает иммунную функцию, снижает частоту инфекционных осложнений, восстанавливает функцию кишки, защищает печень.

Установлено снижение летальности и продолжительности госпитализации, а также снижение затрат на лечение при парентеральном введении дипептидов глутамина. Результатом таких исследований послужило включение препаратов глутамина в рекомендации и стандарты Европейской Ассоциации парентерального и энтерального питания [38].

Основными группами состояний, при которых доказана эффективность введения дипептидов глутамина для парентерального и/или энтерального питания, являются: тяжелый гиперкатаболизм, ожоги, травмы, операции, инфекции, сепсис, трансплантация костного мозга; кишечная дисфункция, воспалительные заболевания кишечника, некротизирующий энтероколит, синдром короткой кишки, повреждение слизистых оболочек при критических состояниях, а также при лучевой и химиотерапии; дисфункция иммунной системы, связанная с критическим состоянием, трансплантацией костного мозга, СПИД; злокачественные новообразования.

Назначение препаратов глутамина парентеральным путем – наиболее удобный и надежный способ восстановления уровня глутамина в организме. Внутривенное введение глутамина следует начинать сразу же при наступлении тяжелого катаболического статуса, или состояния, при котором необходимо защитить кишечник и иммунную систему.

Дипептивен (20% раствор, содержащий дипептид N (2)-L-аланил–L- глутамин и выпускаемый во флаконах по 50 и 100 мл) (Фрезениус Каби) – это препарат, предназначенный для восполнения дефицита глутамина при полном или частичном парентеральном питании. В 100 мл дипептивена содержится

20 г дипептида, что соответствует 13,5 г L-глутамина и 8,2 г L-аланина. Дипептивен вводится внутривенно вместе с растворами аминокислот для парентерального питания (Аминостерил КЕ, Аминовен и др).

Средняя суточная доза составляет 1,5-2,0 мл дипептивена на 1 кг массы тела, что примерно равно 0,3-0,4 г дипептида или 0,2 – 0,3 г глутамина на 1 кг массы тела. Эта доза соответствует 100 –150 мл дипептивена в день для больного с массой тела 70 кг. Пациенты с обширными ожогами, сепсисом, тяжелым иммунодефицитом могут нуждаться в более высоких дозах дипептида глутамина. Дипептивен рекомендуется вводить в течение не менее 5 дней [38].

Приведенные литературные данные и результаты экспериментальных исследований позволяют заключить, что возрастающее использование глутаминовой кислоты целесообразно и обосновано. Находясь в центре азотистого обмена, глутаминовая кислота тесно связана с углеводным, энергетическим, жировым, минеральным и другими видами обмена веществ живого организма. Именно благодаря многообразному участию в обменных процессах глутаминовая кислота при изменении функционального состояния тканей может вступать в те или иные метаболические превращения.

В случае наличия фазы «суперкомпенсации», с высоким стационарным уровнем гликогена, креатинфосфата, АТФ, НАДН и НАДФН, глутаминовая кислота, прежде всего, устремляется в биосинтетические реакции детоксикации и пластического обмена. Обменные пути глутамата при суперкомпенсации представлены эндегоническими реакциями синтеза мочевины, глутамина, глутатиона и белка с образованием заменимых аминокислот за счет переноса аминогруппы глутамата на кетокислоты. Результатом таких превращений глутаминовой кислоты является снижение содержания аммиака, АТФ и торможение тканевого дыхания. Последнее, очевидно, обусловлено выведением пировиноградной и щавелевоуксусной кислот из энергетического обмена путем трансаминирования.

Иная ситуация складывается при стрессовом напряжении метаболизма, когда снижен уровень гликогена, креатинфосфата, АТФ, НАДН и НАДФН, нарушено окисление НАД-зависимыхсубстратов, выражено щавелевоуксусное торможение СДГ, имеет место разобщение окислительного фофорилирования и компенсаторно в цикл энергетических превращений устремляются субстраты всех видов: углеводы, жирные кислоты и аминокислоты. В таких условиях глутаминовая кислота преимущественно вступает в окислительные реакции энергетического обмена через окислительное дезаминирование, декарбоксилирование с последующим превращением γ–аминомасляной кислоты в янтарный полуальдегид и далее в сукцинат, а также подвергается трансаминированию. Таким образом, глутамат служит естественным поставщиком α-кетоглутарата и янтарной кислоты – энергетически наиболее эффективного субстрата.

В случае третьего варианта - гипоксических условий, когда имеются все атрибуты энергетического дефицита за исключением щавелевоуксусного ингибирования СДГ, так как высок уровень НАДН и происходит восстановительное обращение цикла Кребса вплоть до сукцината, который при гипоксии является основным субстартом окисления. Следовательно, при гипоксии глутамат вступает в обменные процессы через ГДГ, возможно, через метиласпартазный путь, в малой степени путем трансаминирования и наиболее вероятно через декарбоксилирование, последовательно превращаясь в ГАМК – тормозной медиатор и янтарный альдегид. На уровне янтарного полуальдегида в зависимости от степени восстановленности пиридиннуклеотидов имеются две альтернативные возможности его дальнейшего превращения: либо по пути восстановления до γ–оксимасляной кислоты. В последнем случае янтарный полуальдегид и γ–оксимасляная кислота служат акцепторами восстановительных эквивалентов и превращаются в бутирил-КОА, который инициирует липогенез и препятствует течению кетогенеза и холестериногенеза. Таким образом, несмотря на дефицит кислорода может быть обеспечено некоторое окисление пиридиннуклеотидов, снижение кислородной задолженности, что проявляется в меньшем сдвиге окислительно-восстановительного потенциала и в росте РО₂ в тканях в случае предгипоксического введения глутамата. Таким образом, при гипоксии глутамат действительно является источником дополнительного количества янтарной кислоты, способствует активации СДГ и тем самым поддерживает естественную перестройку энергетического обмена.

Поливалентное, как правило, нормализующее и в ряде случаев, стимулирующее влияние введенного глутамата объясняется неоднозначностью путей обмена глутаминовой кислоты в разных физиологических состояниях в универсальных, присущим всем тканям реакциях энергетического и пластического обменов. Прежде всего, это касается ЦНС, где пути метаболизма глутамата представлены наиболее полно и где аккумулируется значительная часть введенного глутамата, в частности, в таком важном отделе, как гипоталамус. Таким образом, глутаминова кислота, поддерживая энергетический, медиаторный и пластический обмены в ЦНС, модулирует уровень ее физиологической активности и через соответствующие нервные и нейроэндокринные пути обеспечивает адекватную регуляцию метаболического статуса организма в целом.

В условиях стрессового и гипоксического энергетического дефицита целесообразно и оправдано создание дополнительного искусственного притока глутамата, что может поддержать энергетический обмен, универсально обеспечивающий функциональную мобилизацию тканей.

Переключение обмена глутамата тесно связано с энергетическим статусом ткани и зависит от течения в ней преимущественно пластических или энергетических реакций. В условиях энергетического благополучия глутаминовая кислота может приводить к торможению аэробных окислительных процессов, к дополнительной интенсификации пластических и детоксикационных процессов, уменьшающих «энергетический заряд» клеток. Напротив, в условиях энергетического дефицита, и особенно при гипоксических состояниях, глутаминовая кислота поддерживает естественные компенсаторные реакции энергетического обмена путем усиления воспроизводства и окисления сукцината, активации субстратного фосфорилирования и глюконеогенеза, а также сохранения аминокислотных фондов.

Следовательно, участие глутаминовой кислоты в энергетическом и пластическом обменах позволяет ей включаться в необходимые метаболические превращения. Это обеспечивает либо торможение, либо стимуляцию специфических функций ткани, что свидетельствует об адаптогенном действии введенного в организм глутамата.

В связи с тем, что дополнительная активация дыхания на фоне субстратного голодания может оказаться вредной, следует подчеркнуть противопоказания к использованию глутаминовой кислоты при лихорадочных состояниях, повышенной возбудимости и бурно протекающих психотических реакциях. Возможно, в подобных случаях наиболее целесообразно совместное использование глутаминовой кислоты с глюкозой, легкоусвояемыми липидами, янтарной кислотой, с одновременным торможением окисления НАДН с помощью барбитуратов.

Обобщенные данные [1-37] позволяют расширить показания к применению глутаминовой кислоты в условиях физиологического и стрессового напряжения, особенно при заболеваниях, сопровождающихся гипоксией: заболевания сердечно-сосудистой системы и дыхательного аппарата, сложные хирургические вмешательства с временным нарушением местного или общего кровотока.

Учитывая положительное влияние глутаминовой кислоты на дыхательную функцию крови, транспорт кислорода и его использование в тканях, ее рекомендуют [5] для клинических испытаний при заболеваниях кроветворного аппарата, при отравлениях метгемоглобинобразователями и окисью углерода.

Глутаминовая кислота успешно испытана при экспериментальном холестериновом атеросклерозе у кроликов. Доказанное участие глутаминовой кислоты в регуляции липидного и холестеринового обмена позволяет говорить о целесообразности ее использования при гиперхолестеринемии и атеросклерозе.

Перспективно применение глутаминовой кислоты при гипофункции коркового слоя надпочечников, особенно для устранения «синдрома отмены» при лечении больных кортикостероидными препаратами.

Глутаминовая кислота можт быть использована при патологии щитовидной железы, в частности, при эндемическом зобе.

Приведенные литературные данные [5, 26 - 35] свидетельствуют об обоснованности использования глутаминовой кислоты в качестве пищевой добавки для улучшения вкуса и питательной ценности продуктов и готовых кулинарных изделий.