Найважливіше похідне індолу триптофан є незамінною гетероциклічною амінокислотою, яка входить до складу багатьох білків (найбагатші їм фібриноген, α-глобулін крові, міозин). Вперше триптофан був виділений Hopkins, Cole з продуктів перетравлення казеїну панкреатичним соком 1. Триптофан погано розчинний у воді, розчинний у етиловому спирті під час підігріву, плавиться при 289°С. Добова потреба у триптофані для дорослої людини – 0,25 грн., для дітей віком до 7 років – близько 1,0 грн. При нестачі їх у харчовому раціоні швидко настає порушення азотистого балансу. Існують дані про те, що при дефіциті триптофану у щурів виникає помутніння рогівки, катаракта, анемія, ураження зубів, пелагра, випадання вовни, порушуються функції статевих заліз, органів зору. 80% амінокислоти циркулює в крові у зв'язаній з білками формі і є резервом триптофану, решта 20% залишаються вільними. Обмін триптофану в організмі людини та тварин протікає у кількох напрямках. Основна частина амінокислоти метаболізується по кінуреніновому шляху. Кінуреніновий шлях – це шлях катоболізму триптофану, який веде до повного окислення амінокислоти. Синтез кінуренінів відбувається переважно в печінці, нирках та головному мозку. Більшість кінуренінів має виражену нейротропну дію; на периферії кінуреніни впливають на судинний тонус. Частина триптофану шляхом декарбоксилювання перетворюється на токсичний біогенний амін триптамін. Він утворюється в печінці та нирках, а також у головному мозку, де цей метаболіт триптофану функціонує разом із серотонінергічною системою. Частина (1-3 % з прийнятого з їжею) триптофану внаслідок ферментативної реакції перетворюється на серотонін (рис.3) 3. Серотонін – 5-гідрокситриптамін (5-НТ) – біогенний амін з вираженими судинозвужувальними властивостями. Він був ідентифікований M. Rapport i J. Page 1949 року. 90% 5-НТ у людини міститься в ентерохромафінних клітинах слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), решта 5-НТ – у центральній нервовій системі (ЦНС) та тромбоцитах. Серотонінергічна нейрональна система представлена численними нейронами ядер центральної сірої речовини, шва стовбура та середнього мозку та широкою мережею аксонів, що проектуються у різні структури головного та спинного мозку. 5-НТ визначає "больове" поведінка, впливає на відчуття болю. Він утримує напругу м'язів стінки артеріальних судин, зниження його рівня в крові викликає ефект розслаблення та надмірної пульсації судин. Серотонін у ЦНС є нейромедіатором і нейромодулятором, а на периферії, де він зосереджений переважно в ентерохромофінних клітинах ШКТ, тромбоцитах, гладких клітинах шкіри, селезінці, нирках, печінці, серотонін відіграє роль нейрогормону. Частина амінокислоти триптофан у незмінному вигляді виділяються нирками, ще деяка частина розщеплюється бактеріями кишечника до-гідрокси-індолілоцтової кислоти. Численні експериментальні та клінічні дослідження присвячені вивченню ролі триптофану у діяльності ЦНС. Результати цих досліджень свідчать, що нейротропні ефекти триптофану головним чином зумовлені інтегративною активністю його метаболітів. Нормальне функціонування головного мозку у фізіологічних умовах і при розвитку патологічних процесів залежить певною мірою від співвідношення кінуренінового, триптамінового та серонотонінового шляхів метаболізму триптофану і, як наслідок, накопичення або виведення тих чи інших нейроактивних метаболітів. Ендогенний синтез нікотинової кислоти з триптофану відбувається переважно в печінці та кишечнику і відіграє велику роль у забезпеченні організму цим вітаміном. Відомо, що виключення з раціону нікотинової кислоти і особливо композиції її з триптофаном призводить до пригнічення функціональної активності щитовидної залози, а недолік нікотинової кислоти сприяє виникненню пелагри. Є також дані про лікувальну дію триптофану при цій патології. Серотоніновий шлях метаболізму триптофану. При підвищеній активності триптофанпіролази посилюється утворення триптофана кінуреніну, що сприяє зменшенню субстрату для синтезу серотоніну. Відомо, що нестача серотоніну в мозку призводить до психічних захворювань: за даними І.П. Лапіна, особливо при депресіях, відзначається переважання кінуренінового шляху обміну триптофану. М.Л. Самсонова та Г.Ф. Оксенбург встановили, що внутрішньочеревне введення триптофану (100-200 мг/кг) сприяє підвищенню рівня серотоніну в мозку тварин більш ніж утричі. При епілепсії, шизофренії, маніакально-депресивному синдромі мають місце порушення триптофанового обміну (табл. 1). Таблиця 1. Зміна триптофанового обміну. Вміст серотоніну у хворих: ↑ під час нападу ↓ у міжнападний період ↓ до нуля після нападу ↑ екскреції 3-оксинуреніна, ↓ екскреції 5-оксинуреніна. У метаболізмі триптофану переважає кінуреніновий шлях, що є причиною підвищеної збудливості.го мозку та виникнення судом. При різних психічних захворюваннях з переважанням ознак збудження, травм головного мозку, хвороби Паркінсона так само спостерігається зміна метаболізму триптофану. Емоційний стрес сприяє зменшенню вмісту серотоніну та триптофану в серці, збільшенню рівня триптофану та зменшенню рівня серотоніну в головному мозку. При емоційному стресі у метаболізмі триптофану переважає кинуренивий шлях. Ряд досліджень свідчать про зміну при стресі активності ключових ферментів метаболізму триптофану: посилюється активність триптофангідроксилази в корі, середньому мозку та гіпокампі щурів. Триптофан гнітить емоційні реакції експериментальних тварин. У щурів він посилює барбітуровий наркоз, у здорових людей він підвищує загальну тривалість сну. Ефект від лікування залишається і після відміни препарату. Триптофан є джерелом нейротрансмітерів серотоніну, триптаміну, мелатоніну та індоламіну. Триптофан, що міститься у мозку, а також його побічні продукти у вигляді нейротрансмітерних систем, відповідають за підтримання гомеостатичного балансу організму. Зі зменшенням запасу триптофану відбувається пропорційне зниження ефективності функцій організму. У тварин, що хворіють на діабет, спостерігається низький рівень триптофану. Зневоднення викликає різке зниження кількості триптофану в мозку. При нормальному вмісті триптофану він виконує ще одну дуже важливу функцію – підвищує поріг болючих відчуттів, тобто. сприяє легшому перенесенню болю. Триптофан разом із лізином утворює трипептид лізин-триптофан-лізин, який виправляє помилки, що виникають при подвоєнні ДНК. Ця характеристика триптофану має першорядне значення для запобігання утворенню ракових клітин. Триптофан у дозуванні 250 мг разом з біотином, вітамінами В1 та В6 сприяє релаксації та гарному сну, утилізації вітамінів групи В, є антидепресантом, підвищує опірність до стресів. Триптофан, аргінін, тирозин та орнітин можуть конкурувати за їх утилізацію організмом. Їх не рекомендується приймати разом із солодощами: цукор викликає інсулінову реакцію, яка блокує вивільнення гормону росту. Найбільш ефективний триптофан при прийомі перед сном на порожній шлунок у дозах 1-2 г. Найбільш потужне вивільнення гормону росту спостерігається при прийомі триптофану з вітаміном В6 та поєднаннях триптофану, аргініну та орнітину. Триптофан не поєднується з фенілаланіном, лейцином, ізолейцином та валіном. За кордоном накопичено великий досвід створення комплексів незамінних амінокислот у кристалічній формі. Для максимального їх засвоєння та попередження утворення баластного жиру з незасвоєних частинок неповноцінних білків створено будівельні блоки – суміш кристалічних незамінних кислот у пропорціях: триптофан – 1,0; ізолейцин – 2,5; лейцин – 4,0; лізин - 5,0; метіонін - 3,0; фенілаланін – 3,5; треонін – 2,5; валін - 3,5 (кількість триптофану прийнято за одиницю). Продовжується також створення комплексних спортивних «формул», що включають амінокислоти, вітаміни, адаптогени та інші речовини. 25 мг, L-фенілаланіну та L-триптофану по 5 мг, L-треоніну 4,2 мг, L-валіну 6,7 мг, DL-метіоніну 18,4 мг, 5-оксиантранілової кислоти 0,2 мг, вітаміну A 2000 МО, вітаміну D₂ 200 МО, вітаміну B₁ (нітрату) та пантотенату кальцію по 5 мг, вітаміну B₂ 3 мг, нікотинаміду та вітаміну C по 20 мг, вітаміну B₆ 2,5 мг, фолієвої кислоти 0,2 мг,₂ та вітаміну E 1 мг. Рекомендують їх при слабкості та для підтримки нормального самопочуття та фізичного стану. Серотонін широко поширений у природі: знаходиться в рослинних і тваринних тканинах, отрутах і секретах. Серотонін має безліч специфічних ефектів. Дія серотоніну опосередкована різними рецепторами клітинних мембран. Існує кілька підтипів. 5-НТ-рецепторів (табл. 2). З мігренню пов'язані рецептори 5-НТ 1, 5-НТ 2, 5-НТ 3. Більшість препаратів, які застосовують при гострій мігрені, є 5-НТ1в/5-НТ1д агоністами. Відомо кілька теорій мігрені, одна з них – біохімічна. Ця теорія ґрунтується на доведеному факті зниження кількості вмісту серотоніну в крові під час нападу мігренозного головного болю. Вперше гіпотезу про можливий взаємозв'язок між мігренню та порушенням обміну ендогенного серотоніну висловили A.M. Ostfeld та H.G. Wolff 1955 р. [29]. Пізніше дослідники спостерігали кореляцію між змінами вмісту серотоніну в плазмі та нападами мігрені (J.W. Lance et al. 1967, 1982; M. Anthonj et al. 1967. 1969) [8, 30 – 33]. На підставі цих даних була сформульована "серотонінова гіпотеза" мігрені (M. Anthonj, 1967, 1969) [31, 32]. У патогенезі мігрені ключова роль належить серотоніну. Вважають, що стимуляція 5-НТ1в/д-рецепторів сприяє усуванню нападу мігрені, а блокада 5-НТ 2-рецепторів запобігає його розвитку. Серотонінові рецептори

та судини мозку (Martin G. 1994) Релаксація, інотропний та хронотропний ефекти. Збільшення вільного серотоніну в плазмі на фазі аури пов'язують із розпадом тромбоцитів, а осередкова неврологічна симптоматика, характерна для цього етапу нападу мігрені, виникає внаслідок звуження церебральних судин та зниження мозкового кровотоку у певних відділах мозку. При головному болі спостерігається збільшення екскреції серотоніну та його метаболітів, а також зниження його вмісту у плазмі та лікворі. Це призводить до зниження тонусу церебральних судин, їх розтягуванню, периваскулярному набряку, подразненню больових рецепторів. Показано, що в період між нападами у хворих на мігрень без аури спостерігається посилення синтезу серотоніну в різних ділянках мозку порівняно зі здоровими людьми. "Серотонінова гіпотеза" підтверджена в клініці. Існує також так звана тромбоцитарна теорія мігрені, згідно з якою мігрень трактують як хворобу тромбоцитів периферичної крові, оскільки практично весь серотонін міститься саме у тромбоцитах. Серотонін, який вивільняється під час нападу з тромбоцитів, спричиняє звуження великих артерій, вен, одночасно він розширює дрібні судини мозку. Тромбоцити крові за багатьма характеристиками подібні до серотонінергічних нейронів. Існує ідентичність морфоцитологічних, біохімічних та фармакологічних властивостей серотонінергічних нейронів та тромбоцитів. Тому тромбоцити можуть бути використані як периферична модель для вивчення морфофункціональної організації 5-НТ-серотонінергічних нейронів, синапсу та стану серотонінергічної системи при мігрені. Процеси, що відбуваються в тромбоцитах при нападах мігрені, характеризуються ферментативними реакціями, що здійснюють трансформацію гранулярного серотоніну в розчинений та його екскрецію в плазму крові. Крім того, морфометричними дослідженнями встановлено, що під час нападу мігрені у тромбоцитах зменшується (або зникає) вміст гранулярного серотоніну. Тому вчені припускають, що серотонинергических нейронах та його рецепторах при нападах мігрені відбуваються аналогічні процеси. Підтвердження ролі серотоніну як одного з основних факторів патогенезу нападу мігрені, сприяло кращому розумінню розвитку захворювання, дозволило застосовувати деякі нові групи лікарських засобів. Незважаючи на докази участі серотонінергічної системи у патогенезі мігрені, у літературі є дані про роль та інших нейромедіаторних систем у реалізації мігренозного нападу. За даними літератури для усунення нападів мігрені застосовують три основні групи препаратів. До однієї з них відносяться препарати дигідроерготаміну (неселективні агоністи серотоніну). Вони мають потужну судинозвужувальну дію завдяки впливу на серотонінові рецептори, локалізовані в стінках судин. Ці засоби запобігають нейрогенному запаленню і тому обривають мігренозну атаку. У медичній практиці застосовують антимігренозні препарати ріжків, механізм дії яких пов'язаний α-адреноблокуючим впливом: ерготамін, дигідроерготамін, дигідроерготамін мезилат. Для усунення нападів мігрені широко застосовують комбіновані препарати, які є комбінацією анальгетика, алкалоїду ріжків з кофеїном, кодеїном та ін. Відносно новою є група антимігренозних препаратів – селективні агоністи серотоніну (золмітриптан, суматриптан, наратритан). Вони вибірково діють на серотонінові рецептори мозкових судин, запобігають виділенню субстанції Р із закінчень трійчастого нерва та нейрогенному запаленню. З групи агоністів серотоніну найвідоміший суматриптан (імігран) – агоніст 5-НТ серотонінових рецепторів. Золмітриптан (Зоміг) – селективний агоніст 5-НТ серотонінових рецепторів відрізняється від суматриптану здатністю проникати через неушкоджений гематоенцефалічний бар'єр. Препарати цих груп використовуються для усунення середньотяжких і важких мігренозних атак. В епіфізі (шишковидної залозі мозку) серотонін служить субстратом для синтезу ендогенної речовини мелатоніну (потенційного лікарського засобу). Мелатонін - нейрогормон епіфіза, що володіє антирадикальними, антиоксидантними, антигіпоксичними, антиапоптичними, мембранопротекторними властивостями. Він є головним координатором біологічних ритмів, але подібно до інших біогенних амінів, він має нейротрансмітерні функції, бере участь у проведенні нервового імпульсу. Цікавим є той факт, що фармакологічні ефекти мелатоніну вдень знижуються у кілька разів у порівнянні з темним періодом доби. Обмеження при призначенні мелатоніну є його швидка інактивація при освітленні.

Мелатонін.

В даний час велика увага приділяється синтезу структурних аналогів мелатоніну. Так, наприклад, розроблені нові лікарські засоби: мелатонінергічний антидепресант бензиндольної структури агомелатин (мелітор), що є аналогом мелатоніну, та нові фармакологічнікласи: агоністи та антагоністи мелатонінових рецепторів (лузиндол, похідні 4-феніл-2-амідотетраліну та 3-амінопірану). Висока ефективність мелатоніну та велика широта терапевтичної дії зумовлюють його широке застосування у фармакотерапії багатьох захворювань. Доведено навіть ефективність мелатоніну при лікуванні онкологічних хворих. Для профілактики та терапії розладів циркадного ритму внаслідок швидкого переміщення між часовими поясами Землі, що виявляється підвищеною стомлюваністю; для лікування при порушеннях сну, включаючи хронічне безсоння функціонального походження, безсоння в осіб похилого віку; для підвищення розумової та фізичної працездатності, а також усунення стресових реакцій та депресивних станів, що мають сезонний характер, застосовують синтетичний аналог мелатоніну – віта-мелатонін. Він гальмує секрецію гонадотропіну, кортикотропіну, тиреотропіну, соматотропіну в середньому мозку та гіпоталамусі, підвищує вміст гамма-аміномасляної кислоти та серотоніну, тим самим обумовлює нормалізацію циркадних ритмів, біологічну зміну сну та бодрствування. зменшує прояв стресових реакцій