Тирозин – 2-аміно-3-(4-гідроксифеніл) пропіонова кислота або α-аміно-β-(п-гідроксифеніл) пропіонова кислота (скорочено: Тір), що має хімічну формулу C9H11NO3 та молекулярну масу 181,189 а.о.м. За будовою тирозин відрізняється від фенілаланіну наявністю фенольної гідроксильної групи в параположенні бензольного кільця [1-3]. Назва тирозин походить від грецького тиросу, що означає сир, оскільки саме в сирі було вперше виявлено цю амінокислоту [4].

Тирозин входить до складу багатьох білків, багато його в пепсині (8,5%), інсуліні великої рогатої худоби (12,5%) [1,15]. Натуральними джерелами тирозину є яйця, горох, рис, горіхи, насіння; Особливо корисні мигдаль, арахіс, кунжут і насіння гарбуза. Багаті на тирозин і молочні продукти, адже тирозин входить до складу білку казеїну, який у них присутній. Також ця амінокислота міститься у деяких фруктах – бананах, авокадо [16, 17]. Тирозин - кодована замінна амінокислота. Добова потреба становить 16мг на 1кг маси тіла. Орієнтовна добова потреба дорослої людини тирозину 3-4 г/добу [1,15].

Тирозин існує у двох оптично ізомерних формах – L і D та у вигляді рацемату (DL). Відомі менш важливі з біологічної точки зору мета-і орто-ізомери тирозину. До складу білків входить L-тирозин, а також його фосфорні ефіри. [1-5]. D,L-тирозин, т. пл. 340 °С (з розл. при швидкому нагріванні); мало розчинний у воді, нерозчинний у спирті, ефірі [1,6].

Тирозин – ароматична амінокислота Хімічні властивості обумовлені наявністю реакційноздатного фенольного гідроксилу [1, 4, 5, 7-10].

47

Внаслідок наявності функціональних груп кислотного та основного характеру тріозин утворюють солі як з кислотами, так і з лугами.

H2N-

CH–COOH + HCl [H3N+– I R

CH–COOH] Cl-(хлористоводнева сіль) I R

H2N-

CH-COOH + NaOH H2N-IR

CH–COO-Na+(натрієва сіль) + H2O I R

Тирозин при декарбоксилюванні (при нагріванні до 270 ° С) утворює тірамін (HOC6H4СН2СН2NH2); при лужному плавленні утворює 4-гідроксибензойну кислоту; при окисленні – 3,4 діоксифенілаланін, та якщо з нього – адреналін і меланін. Тирозин легко піддається нітруванню та йодуванню (в лужному середовищі) в ароматичний цикл, утворюючи 3- та 3,5-похідні; утворює також стійкі діазосполуки. Тирозин дає численні кольорові реакції, зокрема у реакціях Міллона та ксантопротеїнової. Вперше тирозин виділено 1849 р. Ф. Боппом з казеїну [1, 3]. Світове виробництво L-тирозину близько 250 т/рік (1989) [11-14]. У процесі біосинтезу тирозину проміжними сполуками є шикімат, хоризм, префенат. З центральних метаболітів тирозин у природі синтезують мікроорганізми, гриби та рослини. Тирозин відносять до замінних для більшості тварин і людини амінокислот, тому що в організмі ця амінокислота утворюється з іншої (незамінної) амінокислоти – фенілаланіну. Синтез тирозину здійснюють з 4-гідроксибензальдегіду та гіппурової кислоти (азлактонний синтез Ерленмейєра-Плехля) (рис. 1).

48

N

O

O

H

OH

N O

HOC6H5CH O

C6H5

CH2

H CH 2N COOH

OH

HOC6H5CH=CCOOH

NHC(O)C6H5

COOH

OH

+

H2O

[H]

Рис. 1. Синтез тирозину з гідроксибензальдегіду та гіппурової кислоти.

З використанням тирозинфеноліази L-тирозин отримують з фенолу,

серина. При ферментативному промисловому синтезі одержують 4000 т/рік (на

2006) [12-14].

Обмін тирозину в організмі. Біохімічна роль тирозину для людини

Тирозин необхідний для нормальної роботи надниркових залоз, щитовидної

залози та гіпофізу, створення червоних та білих кров'яних тілець, синтезу меланіну,

пігменту шкіри та волосся [1,4,5, 7-10,15].

Тирозин має потужні стимулюючі властивості. При

хронічної депресії, для якої не існує загальноприйнятих методів

лікування, споживання 100 мг цієї амінокислоти на день призводить до

суттєвого поліпшення. В організмі тирозин перетворюється на ДОФА, а потім

в дофамін, що регулює тиск крові та сечовипускання, а також бере участь у

на першому етапі синтезу норепінефрину та епінефрину (адреналіну). Тирозін

заважає перетворенню фенілаланіну на епінефрин, і тому є

незамінною амінокислотою для дорослих чоловіків. Він необхідний чоловікам,

страждаючим фенілкетонурією (генетичне захворювання, при якому

перетворення фенілаланіну на тирозин утруднене). Тирозин також викликає

посилене виділення гіпофізом гормону росту. При визначенні харчової

цінності білків слід враховувати суму вмісту тирозину та фенілаланіну,

оскільки перший виходить із другого. При захворюваннях нирок синтез

тирозину в організмі може різко послабити, тому в цьому випадку його

необхідно приймати як добавки [25, 30-34].

49

Фармакологічна дія тирозину [4, 9, 10,15,18]. Тирозин необхідний: зняття стресу, що виникає як у життєвих ситуаціях, так і в результаті тренувань; зняття депресії, синдрому професійного вигору

ня, хвилювання та розумової втоми. Для отримання максимального антистресового ефекту тирозин рекомендується приймати у поєднанні зі звіробою, трав'яним збором, яке, як вважається, знімає депресію легкого ступеня; підвищення уважності та покращення когнітивної діяльності; збільшення інтенсивності тренувань, скорочення періоду відновлення сил, а також профілактика перетренувань завдяки здатності тирозину впливати на рівні нейротрансмітерів у периферичній або центральній нервовій системі; підвищення термогенезу та ліполізу, оптимізація композиції тіла; він ефективний у лікуванні кокаїнової залежності, синдрому відміни кофеїну та інших лікарських залежностей; корисний полегшення передменструального синдрому (ПМС). Особливо тирозин необхідний людям, які піддають себе тривалим фізичним тренуванням. Таким чином, фармакологічна дія тирозину: стрес-протекторна, психостимулююча, регулююча функції щитовидної залози, надниркових залоз і гіпофіза, нормалізує знижений артеріальний тиск (АТ), протиалергічний, антидепресантний, пригнічує апетит, знімає залежно, Вплив тирозину на структури організму При нестачі цієї амінокислоти у людини може спостерігатися знижений артеріальний тиск і температура тіла, неконтрольований набір маси тіла, синдром неспокійних ніг [18-24].

50

Нестача тирозину призводить до дефіциту норадреналіну, що, своєю чергою, призводить до депресії. Низький вміст тирозину в плазмі пов'язаний із гіпотиреозом. Хворий може відчувати млявість і сонливість, швидко втомлюватись. На тлі лікування інгібіторами моноаміноксидази (зазвичай їх призначають при депресії) слід практично повністю відмовитися від продуктів, що містять тирозин, і не приймати біологічно активні харчові добавки (БАПД) з тирозином, оскільки це може призвести до несподіваного та різкого підйому АТ. У людей, які страждають на хронічний брак тирозину, можуть з'явитися важкі розумові та фізичні порушення. При безконтрольному споживанні тирозину у людини можуть виникнути проблеми зі шлунком, дратівливість, підвищена агресивність. Людям, які страждають на деякі захворювання, краще обмежити прийом тирозину. До таких хвороб відносяться меланома – злоякісна пухлина, що розвивається на шкірі, сітківці очей або слизових оболонках, мультиформна гліобластома – агресивна пухлина мозку, а також мігрень. Тирозин не рекомендується приймати онкологічним хворим, а також людям, які страждають на шизофренію, гіпертонікам, вагітним жінкам. Метаболізм тирозину в організмі людини Тирозин відносять до замінних для більшості тварин і людини амінокислот і надходить до організму з їжею. Крім того, в організмі ця амінокислота утворюється з іншої незамінної амінокислоти – фенілаланіну. Реакція протікає у печінці під дією ферменту фенілаланін-4-гідроксилази. Перетворення фенілаланіну в тирозин в організмі більшою мірою необхідне видалення надлишку фенілаланіну, а чи не відновлення запасів тирозину, оскільки тирозин зазвичай у достатній кількості надходить з білками їжі, та її дефіциту, зазвичай, немає. Надлишок тирозину утилізується [4,5,9,15, 18-20].

51

Так, з тирозину в організмі синтезується ряд важливих речовин: тірамін

та 3,4-дигідроксифенілаланін (попередники катехоламінів), а також

дійодтірозін, з якого утворюється гормон тироксин. Порушення обміну

тирозину [дезамінування з утворенням 3-(4-гідроксифеніл)

піровиноградної кислоти] викликає спадщин. захворювання на олігофренію.

Тирозин є попередником гормону надниркових залоз адреналіну,

медіаторів норадреналіну та дофаміну, гормонів щитовидної залози тироксину.

та трийодтироніну та пігментів (рис.3).

Харчовий тирозин

3,4-діоксифенілаланін

Меланін

3,4-діоксифенілаланін

Дофамін

Норадреналін

Адреналін

Тіроїдні

гормони

Щитоподібна

заліза

Пігментні

клітини

Нервова тканина

Надниркові залози

Рис 3. Перетворення тирозину в організмі людини

Ці речовини сприяють правильній роботі мозку та репродуктивним

функцій. Тому добавка тирозину має позитивний вплив на

фертильність.

З тирозину синтезуються такі біологічно активні речовини, як

Дофа тиреоїдних гормонів (тироксин, трийодтиронін). ДОФА є

попередником катехоламінів (дофамін, адреналін, норадреналін) та

пігменту меланіну. Гомогентизат є попередником токоферолів,

пластохінону (у організмів, здатних синтезувати ці сполуки).

Гідроксилювання тирозину призводить до утворення ДОФА (3,4-

дигідроксифенілаланіну). При подальшому декарбоксируванні утворюється

52

дофамін. При подальшому гідроксилюванні дофамін перетворюється на

норадреналін (норепінефрін). Донором водню у цій реакції служить

аскорбат (рис. 3). Нарешті, метилювання норадреналіну призводить до

утворенню адреналіну (епінефрину). Дофамін, норадреналін та адреналін

є медіаторами. Адреналін виконав

ює функції як медіатора, так і

гормону. Ланцюжок хімічних перетворень, що веде до освіти

катехоламінів, представлена на рис.3 [20].

CH2 CH

COOH

NH2

АЛЕ

CH2 CH

COOH

NH2

АЛЕ

АЛЕ

CH2 CH2

АЛЕ

АЛЕ

NH2

CH CH2 АЛЕ

АЛЕ

СH3

ВІН

NH2

CH CH2 АЛЕ

АЛЕ

ВІН

NH

L-ДОФА

(попередник дофаміну)

Дофамін

Норадреналін

Адреналін

Тирозін

(харчова амінокислота,

що піддається впливу

ферменту тирозингідроксилази)

Рис. 3. Хімічні перетворення тирозину на катехоламіни

Ключова та найбільш повільна стадія – перетворення тирозину на L-ДОФА

(діоксифенілаланін), де особливе значення має регулюючий фермент

тирозингідроксилази. Адреналін є гормоном надниркових залоз, а ДОФА-

медіатором ЦНС. Як видно із рис. 4 всі зазначені гормони мають схоже

будову.

В процесі обміну тирозину, він піддається реакціям гідроксилювання,

декарбоксилювання та метилювання за участю відповідних ферментів

що призводить до утворення катехоламінів.

53

СH2

HO

NH2

СH СООH СH2

HO

NH2

HO СH СООH

СH2

HO

NH2

СH2 HO СH2

HO

NH2 СH2

HO ОH СH2

HO

СН NH 2

HO ОH

СH3

Тирозін

О2

Діоксифенілаланін

(Дофа)

СО2

Діоксифенілетиламін

(дофамін)

О2

Норадреналін

СН3

Адреналін

Рис 4. Процес обміну тирозину в організмі

Нижче на рис. 5 наведені шляхи перетворення фенілаланіну та тирозину,

які призводять до синтезу біологічно активних продуктів та багато в чому

визначають фізіологічні стани у людини.

Фенілаланін

Тирозін

Фенілаланін-

гідроксилаза

Н4БП

Н2БП

О2

Н2О

Пара-гідрокси-

фенілпіруват

Тирозин-

амінотрансфераза

(ПФ)

Гомогентизинова

кислота

Фумарилацетоацетат

Діоксигеназа

гомогентизиновий

кислоти (віт. С, Fe2+)

Фумарат Ацетоацетат

Глюкоза

ОПК Н2О

СО2

О2

n-Гідроксифеніл-

піруватдіоксигеназа

(віт. С)

О2

СО2

ДОФА

Тирозиназа

(Сu+)

ДОФАхром

5,6-Дігідроксііндол

Меланіни

(змішаного типу)

Печінка Меланоцити

Надниркові залози

Нервова тканина

ДОФА

Йодтироніни

Дофамін

Норадреналін

Адреналін

Н4БП

Н2БП

Н2О

О2

Щитоподібна

заліза

Тирозин-

гідрокси-

лаза (Fe2+)

ДОФА-

декарбоксилаза

(ПФ)

СО2

а-КГ

Глу

Дофамінгідрокси-

лаза (віт. С)

Метилтрансфераза

О2

Н2О

Н4БП

Н2БП

SAM

SAГ

Рис. 5. Шляхи перетворення фенілаланіну та тирозину у різних тканинах.

Н4БП - тетрагідробіоптерин; Н2БП - дигідробіоптерин;

ПФ – піридоксальфосфат; SAM – S-аденозилметіонін.

54

Особливості обміну тирозину у різних тканинах

Обмін тирозину значно складніший, ніж обмін фенілаланіну. Крім

використання у синтезі білків, тирозин у різних тканинах виступає

попередником таких сполук, як катехоламіни, тироксин, меланіни, та

катаболізується до СО2 та Н2О [15, 18-22].

Катаболізм тирозину в печінці відбувається в печінці за гомогентизиновим.

шляхи, показаному на рис. 6.

OH

CH2

CH

COOH

NH2

OH

CH2

C

COOH

O

OH

ВІН

CH2 COOH

O

Про

CH2НООС СООН

CH

CH

COOH

C

CH

COOH

Про

COOH CH3

Тирозин п-Гідроксифенілпіруват

КГ Глу О2 СО2

1 2

Гомогентизинова

кислота

О2

3

Фумарилацетоацетат

4

4

+

Рис. 6. Перетворення тирозину у печінці.

Специфічний шлях катаболізму включає кілька ферментативних

реакцій, що завершуються утворенням фумарату та ацетоацетату:

трансамінування тирозину з α-Кетоглутаратом (α-КГ) каталізує

тирозинамінотрансфераза (кофермент ПФ) – індукований фермент печінки

ссавців [21]. В результаті утворюється n-гідроксифенілпіруват. В

реакції окислення n-гідроксифенілпірувату в гомогентизинову кислоту

відбувається декарбоксилювання, гідроксилювання ароматичного кільця та

міграція бокового ланцюга. Реакцію каталізує фермент п-

гідроксифенілпіруватдіоксигеназа, кофакторами якого виступають вітамін

С та Fe2+. Перетворення гомогентизинової кислоти на фумарилацетоацетат

супроводжується розщепленням ароматичного кільця. Ця реакція

55

каталізується діоксигеназою гомогентизинової кислоти, як кофермент містить Fe2+. Обмін фенілаланіну та тирозину пов'язаний із значною кількістю реакцій гідроксилювання, що каталізують оксигенази. Ферменти оксигенази (гідроксилази) використовують молекулу О2 та кофермент-донор водню (частіше - Н4БП). Для каталізу оксигеназам необхідні кофактори - Fe2+ або гем (для деяких - Сu+), а для багатьох ще і вітамін С. Оксигенази ділять на 2 групи: - монооксигенази - один атом О2 приєднують до продукту реакції, інший використовують для утворення Н2О; - діоксигенази - обидва атоми О2 використовують для утворення продукту реакції. Багато процесів розщеплення ароматичних кілець в біологічних системах каталізуються діоксигеназами, підкласом ферментів, відкритим японським біохіміком Осамі Хайяші [9,10]. В результаті розриву бензольного кільця утворюється малеілацетоацетат, який у процесі цис- та транс-ізомеризації перетворюється на фумарилацетоацетат. Гідроліз фумарилацетоацетату при дії фумарилацето-ацетатгідролази призводить до утворення фумарату та ацетоацетату. Фумарат може окислюватися до СО2 та Н2О або використовуватися для глюконеогенезу. Ацетоацетат окислюється до кінцевих продуктів.

тов з виділенням енергії (рис.6, 7).

Перетворення тирозину в меланоцитах У пігментних клітинах (меланоцитах) обмін тирозин йде меланіновим шляхом. З тирозину синтезуються пігменти – меланіни 2 типів: еумеланіни та феомеланіни.

56

Еумеланіни (чорного та коричневого кольору) – нерозчинні

високомолекулярні гетерополімери 5,6-дигідроксиіндолу та деяких його

попередників.

Феомеланіни – жовті або червонувато-коричневі полімери,

розчинні у розведених лугах.

Синтез меланінів – складний, багатоступінчастий, розгалужений процес.

Коротка схема синтезу представлена на рис. 8.

Перша реакція – перетворення тирозину на ДОФА. Каталізатор –

тирозиназа, кофактор - іони Сu + (рис. 7).

OH

CH2

CH-NH2

COOH

OH

CH2

CH-NH2

COOH

O

N

COOH

H

O

S

N

H2C

COOH

NH2

HC

O2

Cu2+

Тирозиназа

ДОФАхром

Еумаланіни

(чорні та коричневі)

Феомеланіни

(жовті, червоно-

коричневі)

Рис. 7. Перетворення тирозину на ДОФА на меланоцитах.

Меланіни присутні у сітківці очей, у складі волосся, у шкірі. Колір шкіри

залежить від розподілу меланоцитів та кількості в них різних типів

меланінів.

Перетворення тирозину на щитовидну залозу. У щитовидній залозі

синтезуються та виділяються гормони йодтироніни: тироксин (тетрайодтиронін)

та трийодтиронін. Ці гормони є йодованими залишками.

тирозину, які потрапляють у клітини щитовидної залози через базальну

мембрану (рис. 8).

57

O

I

OH

I

I I

CH2

H2N-CH-COOH

O

I

OH

I I

CH2

H2N-CH-COOH

Тироксин Трийодтиронін

Рис. 8. Перетворення тирозину на щитовидну залозу.

Перетворення тирозину в надниркових залозах і нервової тканини

У мозковій речовині надниркових залоз та нервової тканини тирозин

метаболізує катехоламіновим шляхом з утворенням дофаміну,

норадреналіну та адреналіну (тільки у надниркових залозах) (рис. 9).

OH

CH2

HC-NH2

COOH

OH

CH2

HC-NH2

COOH

OH

CH2

H2C-NH2

OH

HC-OH

HC-NH2

OH

HC-OH

H2C

NHCH3

OH OH OH OH

Тирозин ДОФА Дофамін Норадреналін Адреналін

O2

CO2 O2

віт С

Cu2+

Fe2+ B6 SAM SAГ

Тирозин-

монооксигеназа

ДОФА-

декарбоксилаза

Дофамін-

монооксигеназа

Метил-

трансфераза

Рис. 9. Схема синтезу норадреналіну та адреналіну в надниркових залозах.

При утворенні катехоламінів, що відбувається в нервовій тканині та

надниркових залоз, і меланіну в меланоцитах проміжним продуктом служить

діоксифенілаланін (Дофа). Однак гідроксилювання тирозину в клітинах

різних типів каталізується різними ферментами: тирозингідроксилаза

(тирозинмонооксигеназа) – це Fe2+-залежний фермент, як кофермент

58

використовує Н4БП. Її пригнічує норадреналін. Фізіологічна роль тирозингідроксилази полягає в регуляції та визначенні швидкості синтезу катехоламінів. Активність тирозингідроксилази змінюється внаслідок: алостеричної регуляції (інгібітор – норадреналін); фосфорилювання/дефосфорилювання (внаслідок фосфорилювання за участю протеїнкінази А знижуються Кm для коферменту Н4БП та спорідненість ферменту до норадреналіну, внаслідок чого відбувається активація тирозингідроксилази). Кількість ферменту регулюється лише на рівні транскрипції. ДОФА-декарбоксилаза (кофермент – ПФ) каталізує утворення дофаміну, який за участю дофамінгідроксилази (монооксигенази) перетворюється на норадреналін. Для функціонування ферменту необхідні іони Сu+, вітамін С та тетрагідробіоптерин 20. У мозковій речовині надниркових залоз фенілетаноламін-N-метилтрансфераза каталізує метилювання норадреналіну, внаслідок чого утворюється адреналін. Джерелом метильної групи служить SАМ (S-аденозілметіонін).

Дофамін і норадреналін є медіаторами в синаптичній передачі нервових імпульсів, а адреналін – гормон широкого спектра дії, що регулює енергетичний обмін. Однією з функцій катехоламінів є регулювання діяльності серцево-судинної системи (ССС). Порушення синтезу катехоламінів може викликати різні нервово-психічні захворювання, причому патологічні відхилення спостерігаються як при зниженні, так і при збільшенні їхньої кількості. Зниження в нервових клітинах вмісту дофаміну та норадреналіну часто призводить до депресивних станів. При шизофренії у скроневій частині мозку спостерігається гіперсекреція дофаміну 10-20.

59

Захворювання, пов'язані з порушенням метаболізму тирозину. Спадкові порушення обміну тирозину. Проходження амінокислоти через певні метаболічні шляхи детермінується наявністю та активністю відповідних ферментів. Спадкове порушення синтезу ферментів призводить до того, що амінокислота не включається до метаболізму, а накопичується в організмі і з'являється в біологічних середовищах: сечі, калі, поті, цереброспінальній рідині. Результатом порушення синтезу ферментів є виникнення спадкових генетичних захворювань [1,15, 23-27]: Альбінізм – порушений синтез ферментів, що перетворюють ДОФА на ДОФА-хром, тому порушується синтез меланінів. Алкаптонурія – порушений синтез діоксигенази гомогентизинової кислоти, вона виділяється із сечею, сеча набуває чорного кольору. Кретинізм - порушений синте

з йодинази, що призводить до порушення синтезу йодовмісних гормонів щитовидної залози. Може бути порушений синтез ферменту тирозинази, який каталізує перетворення тирозину на ДОФА, тому порушуватиметься синтез гормонів мозкового шару надниркових залоз та меланіну. Клінічна картина такого захворювання визначається: по-перше, появою занадто великої кількості речовини, яка мала метаболізуватися за участю заблокованого ферменту, по-друге, дефіцитом речовини, яка мала утворитися. Спадкові порушення тирозину, пов'язані з відсутністю або низькою активністю ферментів, представлені в табл.1 [10]. На рис. 10 зображені біохімічні перетворення тирозину та основні метаболічні блоки на шляху.

Ферментативний блок (рис. 10, блок а) перетворення фенілаланіну супроводжується зменшенням синтезу медіаторів центральної нервової системи

60

– дофаміну та діоксифенілаланіну, а також дефіцитом кінцевого продукту реакції – меланіну (див. Фенілаланін). Таблиця 1 Спадкові порушення тирозину, пов'язані з відсутністю або низькою активністю ферментів

Амінокислота

Фермент

Клінічний прояв

Тирозін

Оксидаза n-гідроксифенілпіро-виноградної кислоти

Алкаптонурія

Оксидаза гомогентизинової кислоти

Тирозиноз

Тирозиназа

Альбінізм

При недостатньому перетворенні парагідроксифенілпіровиноградної кислоти, що утворилася з тирозину, в гомогентизинову (рис.11, блок 6) перша, а також тирозин виділяється з сечею. При порушенні синтезу ферменту тирозинази, що каталізує перетворення тирозину на ДОФА, порушується синтез гормонів мозкового шару надниркових залоз та меланіну. Якщо ж затримка окиснення тирозину відбувається в момент перетворення гомогентизинової кислоти на малеілацетооцтову (рис.10, блок в), розвивається алкаптонурія. Фермент, що окислює гомогентизинову кислоту (оксидаза гомогентизинової кислоти), утворюється у печінці. У нормі він настільки швидко розриває її гідрохінонове кільце, що кислота "не встигає" з'явитися в крові, а якщо і з'являється, то швидко виводиться нирками.

61

Білки їжі та тканин

Фенілаланін Тирозін Діоксифенілаланін

(Дофа)

Фенілпіровіно-

градна кислота

Фенілактат Фенілуцтова

кислота

Фенілацетил-

глутамін

n-Гідроксифенілпіро-

виноградна кислота

Гомогентизинова

кислота

Малеілацетооцтова

кислота

Фумарилацетооцтова

кислота

Фумарова +

ацетооцтова кислота

Меланін

Тироксин

трийодтиронін

а

д

г

б

в

Рис. 10. Блокада шляхів метаболізму фенілаланіну та тирозину.

При спадковому дефекті цього ферменту гомогентизиновая кислота

велику кількість виявляється в крові та сечі. Сеча при стоянні на

повітрі, а також при додаванні до неї лугу стає чорним. Це

пояснюється окисленням гомогентизинової кислоти киснем повітря та

утворенням у ній алкаптону ("захоплюючий луг"). Гомогентизинова

кислота з крові проникає в тканини – хрящову, сухожилля, зв'язки, внутрішній.

шар стінки аорти, внаслідок чого з'являються темні плями в області вух,

носа, щік, на склерах. Іноді розвиваються тяжкі зміни у суглобах.

Тирозин, крім того, є вихідним продуктом для утворення барвника

речовини шкіри та волосся – меланіну. Якщо перетворення тирозину на меланін

зменшено через спадкову недостатність тирозинази (рис.10, блок д),

Виникає альбінізм.

62

Алкаптонурія ("чорна сеча")

Причина захворювання – дефект діоксигенази гомогентизинової кислоти (див. мал. 8). Для цієї хвороби характерне виділення із сечею великої кількості гомогентизинової кислоти, яка, окислюючись киснем повітря, утворює темні пігменти алкаптони. Це метаболічне порушення було описано ще в XVI столітті, а саме захворювання охарактеризовано в 1859 р. Клінічними проявами хвороби, крім потемніння сечі на повітрі, є пігментація сполучної тканини (охроноз) та артрит. Частота – 2-5 випадків на 1 млн новонароджених. Захворювання успадковується за аутосомнорецесивним типом. Діагностичних методів виявлення гетерозиготних носіїв дефектного гена досі не знайдено 10. Альбінізм При спадковому дефіциті тирозинази в меланоцитах порушується синтез меланінів та розвивається захворювання – альбінізм. Причина метаболічного порушення – вроджений дефект тирозинази. Цей фермент каталізує перетворення тирозину на ДОФА на меланоцитах. Внаслідок дефекту тирозинази порушується синтез пігментів меланінів. Клінічне прояв альбінізму (від лат. albus - білий) – відсутність пігментації шкіри, сітківки очей та волосся. У хворих часто знижена гострота зору, виникає світлобоязнь. Тривале перебування таких хворих під відкритим сонцем призводить до раку шкіри. Частота захворювання 1:20 000. Порушення синтезу катехоламінів (див. рис. 8) може викликати різні нервово-психічні захворювання, причому патологічні відхилення спостерігаються як при зниженні, так і при збільшенні їх кількості 18, 19.

Захворювання розвивається при зниженні активності тирозинмонооксигенази та ДОФА-декарбоксилази, що призводить до нестачі

чності дофаміну в чорній

63

субстанції мозку Це одне з найпоширеніших неврологічних захворювань (частота 1:200 серед людей старше 60 років). При цій патології знижено активність тирозингідроксилази, ДОФА-декарбоксилази. Захворювання супроводжується трьома основними симптомами: акінезія (скутість рухів), фригідність (напруга м'язів), тремор (мимовільне тремтіння). Дофамін не проникає через гематоенцефалічний бар'єр і як лікарський препарат не використовується. Для лікування паркінсонізму використовують: замісну терапію препаратами-попередниками дофаміну (похідними ДОФА) – леводопа, мадопар, наком та ін. Пригнічення інактивації дофаміну інгібіторами МАО – депреніл, ніаламід, піразидол та ін. норадреналіну. Гіперсекреція дофаміну у скроневій частці мозку спостерігається при шизофренії 18, 19. Тирозинемія Деякі порушення катаболізму тирозину в печінці призводять до тирозинемії та тирозинурії [23-27].

Тирозинемія – захворювання, пов'язане з дефіцитом активності фумарилацетоацетатгідроксилази. «Винний» ген локалізований на 15 хромосомі 15q23-q25. Мутації призводять до порушення метаболізму тирозину із пошкодженням печінки, нирок, периферичних нервів. Першим ураженим органом є печінка, протягом перших місяців життя відзначаються початкові прояви печінкової дисфункції з віддаленим результатом у цироз та печінкову карциному. Як правило, є пошкодження тубулярного транспорту з розвитком важкого рахіту через втрату фосфатів. У деяких пацієнтів розвивається нефрокальциноз та ниркова недостатність. Зростання рівня тирозину та метіоніну в сироватці викликають появу «капустяного»

64

запаху від хворих. Розрізняють 3 типи тирозинемії: тирозинемія типу 1 (тирозиноз), тирозинемія типу II (синдром Ріхнера-Ханхорта), тирозинемія типу III, тирозинемія новонароджених (короткочасна), тирозинемія типу 1 (тирозиноз). Причина захворювання – дефект ферменту фумарилацетоацетатгідролази, що каталізує розщеплення фумарилацетоацетату на фумарат та ацетоацетат (рис. 8). Метаболіти, що накопичуються, знижують активність деяких ферментів і транспортних систем амінокислот. Патофізіологія цього порушення є досить складною. Захворювання призводить до тяжкої патології печінки та нирок іноді до летального результату. Гостра форма тирозинозу характерна для новонароджених. Клінічні прояви – діарея, блювання, затримка у розвитку. Без лікування діти гинуть у віці 6-8 місяців. через недостатність печінки, що розвивається. Хронічна форма характеризується подібними, але менш вираженими симптомами. Загибель настає у віці 10 років. Вміст тирозину в крові у хворих у кілька разів перевищує норму. Для лікування використовують дієту зі зниженим вмістом тирозину та фенілаланіну. Тирозинемія типу II (синдром Ріхнер-Ханхорт). Причина – дефект ферменту тирозину-мінотрансферази. Концентрація тирозину у крові хворих підвищена. Для захворювання характерні ураження очей та шкіри, помірна розумова відсталість, порушення координації рухів. Тирозинемія типу III – дуже рідкісна форма тирозинемії, що виявляється судомами, атаксією та розумовою відсталістю. Тирозинемія новонароджених (короткочасна).

Захворювання виникає в результаті зниження активності ферменту п-гідроксифенілпіруватдіоксигенази, яка призводить до патології очей, шкірних порушень та неврологічним ускладненням. Фермент перетворює п-гідроксифенілпіруват на гомогентизинову кислоту (рис. 7). В результаті в

65

крові хворих підвищується концентрація п-гідроксифенілацетату, тирозину та фенілаланіну. При лікуванні призначають бідну білком дієту та вітамін С. Лікування цих захворювань, як і фенілкетонурії – дієтичне обмеження білка – дієтотерапія [27-35]. Основним у терапії є призначення низькотирозинової, низькофенілаланінової дієти, що призводить до зменшення ураження нирок, проте вплив дієти на ураження печінки менш визначений. Однак у більшості випадків, прогресування захворювання у дітей з тирозинемією 1 типу контролювати лише дієтою не вдається. Тому, на сьогоднішній день, застосування нітізинону (Орфадіна) (NutriCare International, США) – засоби, що пригнічує фермент 4-гідроксифенілпіруватдіоксигеназу вважається ефективним лікуванням. Гострі печінкові кризи та неврологічні кризи не виникають у пацієнтів, які перебувають на лікуванні нітизиноном [36]. Амінокислоти як лікарські препарати та БАДи Тирозин - монопрепарати, L-Тірозін / L-Tirosine (Арго, Україна), L-Тірозін. Біологічна дія тирозину: стрес-протекторна, психостимулююча, що регулює функції щитовидної залози і надниркових залоз, нормалізує знижений АТ, протиалергічну, антидепресантну, пригнічує апетит, знімає залежності, покращує інтелектуальні функції. Препарати з фенілаланіном краще приймати перед сном або разом із продуктами харчування, що містять велику кількість вуглеводів. Рекомендується для нормалізації роботи щитовидної залози, дл

я зняття стресу, головного болю, нервових розладів. Тирозин пригнічує апетит, сприяє зменшенню відкладення жирів, сприяє виробленню меланіну та покращує функції надниркових залоз, щитовидної залози та гіпофізу.

У медичній практиці широко застосовуються L-тирозин та його похідні. Розчини тирозину у водних розчинах глюкози використовуються при паркінсонізмі, для швидкого виведення хворих із шокового стану, зняття

66

втоми. При гіпертиреозі хороший терапевтичний ефект спостерігається при призначенні дийодтирозину та дибромтирозину. Тирозин також необхідний у таких ситуаціях: психоемоційний стрес, потреба в психостимулюючому ефекті, стан млявості та втоми, мігрень, хвороба Паркінсона, стан гіперактивності з дефіцитом уваги, гіпотонія, алергічні стани, реабілітація при кокаїновій залежності та алкоголізмі та ін. не можна особам, які приймають інгібітори МАО, при вагітності, при шизофренії; з обережністю при підвищеному артеріальному тиску. Тирозин потрібний при наступних станах і захворюваннях: синдром хронічної втоми, депресія, гіпотиреоз, ожиріння, психоемоційний стрес, потреба в психостимулюючому ефекті, стани млявості та втоми, мігрень, хвороба Паркінсона, стани гіперактивності з дефіцитом уваги, гіпотонія, алергічні стани залежності і алкоголізм та ін [15, 23-27] Дозування тирозину Дозування визначаються виходячи з характеру захворювань та виду терапії. На фоні лікування інгібіторами моноаміноксидази (зазвичай їх призначають при депресії) слід практично повністю відмовитися від продуктів, що містять тирозин, і не приймати БАПД з тирозином, оскільки це може призвести до несподіваного та різкого підйому артеріального тиску. Протипоказання для прийому тирозину: не можна особам, які приймають інгібітори МАО, при вагітності, шизофренії; з обережністю при підвищеному артеріальному тиску. Крім того, L-Тірозін входить до складу препаратів Тірео Саппорт (Влікобританія) та Ваг (Vaginastat B6 plus) (NutriCare International, США), які дозволені до поширення в Україні.

67

Симптомами недостатності тирозину є пригнічення функції щитовидної залози, зниження артеріального тиску та температури тіла (холодні руки, ноги), відчуття тяжкості у литкових м'язах. Прийом L-тирозину у вигляді дієтичної добавки рекомендується для нормалізації роботи щитовидної залози, для зняття стресу, головного болю, нервових розладів [30-34]. Біологічно активні добавки з тирозином: Амінокислотний Комплекс (Альтера Холдинг, Росія) Віта-Тірозін / Vita-Tyrosine Максимол Солюшнз / Maximol Solutions Вільні амінокислоти з L-карнітином та магнієм/Free Amino Acids with L-Carnitine & Magnes Тирозин / 5-HTP with L-Tyrosines Амінокислотний Комплекс Балансин / Balansin Віта-Тірозін / Vita-Tyrosine Інтеламін (Церебрамін) Кіто-Трим (ФЕТ - Аут) / Chito-Trim МайндСет / MindSet Максимол Солюшнз / Maximol -карнітин та магній / Peptovit with L-Carnitine & Мagnesium Тірео Саппорт / Thyreo Support ТіроВіт (Тіроплекс) ТіроХелп / TyroHelp Спортивне харчування з L-тирозином.

L-тирозин допомагає атлетам уникнути перетренованості, завдяки його здатності усувати втому та збільшувати витривалість. Будучи

68

Прекурсором дофаміну, тирозин може покращувати ментальну концентрацію та покращувати техніку виконання вправ, покращує самопочуття та настрій [22,27]. Під час аеробних тренувань L-тирозин допомагає зберегти м'язову тканину від впливу катаболічних процесів, що руйнує. Таким чином, амінокислота L-тирозин може використовуватися як компонент спортивного харчування, для спалювання жиру та збереження м'язів: NO-Xplode від BSN, Animal Cuts від Universal Nutrition, SuperPump250 від Gaspari Nutrition, NO Shotgun від VPX, Green MAGnitude від Controlled Labs, Universal Animal Rage. L-тирозин практично не має побічних ефектів Звичайній людині із середньою фізичною активністю не потрібно додаткового прийому амінокислот, достатня кількість зазвичай виходить із їжею. Додаткову кількість амінокісот необхідно спортсменам при інтенсивних тренуваннях та змаганнях [22,27,30,31,34].