Тирозин – 2-амино-3-(4-гидроксифенил) пропионовая кислота или α-амино-β-(п-гидроксифенил) пропионовая кислота (сокращенно: Тир), имеющая химическую формулу C9H11NO3 и молекулярную массу 181,189 а.е.м. По строению тирозин отличается от фенилаланина наличием фенольной гидроксильной группы в пара-положении бензольного кольца [1-3]. Название тирозин происходит от греческого tyros, что означает сыр, поскольку именно в сыре было впервые обнаружено эту аминокислоту [4].

Тирозин входит в состав почти всех белков, много его в пепсине (8,5%), инсулине крупного рогатого скота (12,5%) [1,15]. Натуральными источниками тирозина являются яйца, горох, рис, орехи, семечки; в особенности полезны миндаль, арахис, кунжут и семечки тыквы. Богаты тирозином и молочные продукты, ведь тирозин входит в состав белка казеина, который в них присутствует. Также эта аминокислота содержится в некоторых фруктах – бананах, авокадо [16, 17]. Тирозин – кодируемая заменимая аминокислота. Суточная потребность его составляет 16мг на 1кг массы тела. Ориентировочная суточная потребность взрослого человека тирозина 3-4 г/сутки [1,15].

Тирозин существует в двух оптически изомерных формах – L и D и в виде рацемата (DL). Известны менее важные с биологической точки зрения мета- и орто- изомеры тирозина. В состав белков входит L-тирозин, а также его фосфорные эфиры Чистые L- или D-стереоизомеры могут за длительный срок самопроизвольно и неферментативно превращаться в эквимолярную смесь L- и D-изомеров. [1-5]. D,L-тирозин, т. пл. 340 °С (с разл. при быстром нагревании); мало растворим в воде, нерастворим в спирте, эфире [1,6] .

Тирозин – ароматическая аминокислота Химические свойства обусловлены наличием реакционноспособного фенольного гидроксила [1, 4, 5, 7-10].

47

Вследствие наличия функциональных групп кислотного и основного характера триозин образуют соли как с кислотами, так и со щелочами.

H2N–

CH–COOH + HCl [H3N+– I R

CH–COOH] Cl-(хлористоводородная соль) I R

H2N–

CH–COOH + NaOH H2N– I R

CH–COO-Na+(натриевая соль) + H2O I R

Тирозин при декарбоксилировании (при нагревании до 270 °С) образует тирамин (HOC6H4СН2СН2NH2); при щелочном плавлении образует 4-гидроксибензойную кислоту; при окислении – 3,4 диоксифенилаланин, а из него – адреналин и меланин. Тирозин легко подвергается нитрованию и йодированию (в щелочной среде) в ароматический цикл, образуя 3- и 3,5-производные; образует также устойчивые диазосоединения. Тирозин дает многочисленные цветные реакции, в частности в реакциях Миллона и ксантопротеиновой. Впервые тирозин выделен в 1849 г. Ф. Боппом из казеина [1, 3]. Мировое производство L-тирозина около 250 т/год (1989) [11-14]. В процессе биосинтеза тирозина промежуточными соединениями являются шикимат, хоризмат, префенат. Из центральных метаболитов тирозин в природе синтезируют микроорганизмы, грибы и растения. Тирозин относят к заменимым для большинства животных и человека аминокислотам, так как в организме эта аминокислота образуется из другой (незаменимой) аминокислоты – фенилаланина. Синтез тирозина осуществляют из 4-гидроксибензальдегида и гиппуровой кислоты (азлактонный синтез Эрленмейера-Плѐхля) (рис. 1).

48

N

O

O

H

OH

N O

HOC6H5CH O

C6H5

CH2

H CH 2N COOH

OH

HOC6H5CH=CCOOH

NHC(O)C6H5

COOH

OH

+

H2O

[H]

Рис. 1. Синтез тирозина из гидроксибензальдегида и гиппуровой кислоты.

С использованием тирозинфеноллиазы L-тирозин получают из фенола,

серина. При ферментативном промышленном синтезе получают 4000 т/год (на

2006 год) [12-14].

Обмен тирозина в организме. Биохимическая роль тирозина для человека

Тирозин необходим для нормальной работы надпочечников, щитовидной

железы и гипофиза, создания красных и белых кровяных телец, синтеза меланина,

пигмента кожи и волос [1,4,5, 7-10,15].

Тирозин обладает мощными стимулирующими свойствами. При

хронической депрессии, для которой не существует общепринятых методов

лечения, потребление 100 мг этой аминокислоты в день приводит к

существенному улучшению. В организме тирозин превращается в ДОФА, а затем

в дофамин, регулирующий давление крови и мочеиспускание, а также участвует в

первом этапе синтеза норэпинефрина и эпинефрина (адреналина). Тирозин

мешает превращению фенилаланина в эпинефрин, и потому является

незаменимой аминокислотой для взрослых мужчин. Он необходим мужчинам,

страдающим фенилкетонурией (генетическое заболевание, при котором

превращение фенилаланина в тирозин затруднено). Тирозин также вызывает

усиленное выделение гипофизом гормона роста. При определении пищевой

ценности белков следует учитывать сумму содержаний тирозина и фенилаланина,

поскольку первый получается из второго. При заболеваниях почек синтез

тирозина в организме может резко ослабиться, поэтому в этом случае его

необходимо принимать в виде добавки [25, 30-34].

49

Фармакологическое действие тирозина [4, 9, 10,15,18,]. Тирозин необходим для: снятия стресса, возникающего как в жизненных ситуациях, так и в результате тренировок; снятия депрессии, синдрома профессионального выгорания, волнения и умственного утомления. Для получения максимального антистрессового эффекта тирозин рекомендуется принимать в сочетании со зверобоем, травяным сбором, которое, как считается, снимает депрессию легкой степени; повышения внимательности и улучшение когнитивной деятельности; увеличения интенсивности тренировок, сокращение периода восстановления сил, а также профилактика перетренировок – благодаря способности тирозина влиять на уровни нейротрансмиттеров в периферической или центральной нервной системе; повышения термогенеза и липолиза, оптимизация композиции тела; он эффективен в лечении кокаиновой зависимости, синдрома отмены кофеина и других лекарственных зависимостей; полезен для облегчения предменструального синдрома (ПМС). В особенности тирозин необходим людям, которые подвергают себя длительным физическим тренировкам. Таким образом, фармакологическое действие тирозина: стресс-протекторное, психостимулирующее, регулирующее функции щитовидной железы, надпочечников и гипофиза, нормализующее пониженное артериальное давление (АД), противоаллергическое, антидепрессантное, подавляющее аппетит, снимающее зависимости, способствующее минимизации жировых отложений, улучшающее интеллектуальные функции. Влияние тирозина на структуры организма При нехватке этой аминокислоты у человека может наблюдаться пониженное артериальное давление и температура тела, неконтролируемый набор массы тела, синдром беспокойных ног [18-24].

50

Недостаток тирозина приводит к дефициту норадреналина, что, в свою очередь, приводит к депрессии. Низкое содержание тирозина в плазме связано с гипотиреозом. Больной может испытывать вялость и сонливость, быстро уставать. На фоне лечения ингибиторами моноаминоксидазы (обычно их назначают при депрессии) следует практически полностью отказаться от продуктов, содержащих тирозин, и не принимать биологически-активные пищевые добавки (БАПД) с тирозином, так как это может привести к неожиданному и резкому подъему АД. У людей, страдающих хронической нехваткой тирозина, могут появиться тяжелые умственные и физические нарушения. При бесконтрольном потреблении тирозина у человека могут возникнуть проблемы с желудком, раздражительность, повышенная агрессивность. Людям, страдающим некоторыми заболеваниями, лучше ограничить прием тирозина. К таким болезням относятся меланома – злокачественная опухоль, развивающаяся на коже, сетчатке глаз или слизистых оболочках, мультиформная глиобластома – агрессивная опухоль мозга, а также мигрень. Тирозин не рекомендуется принимать онкологическим больным, а также людям, страдающим шизофренией, гипертоникам, беременным женщинам. Метаболизм тирозина в организме человека Тирозин относят к заменимым для большинства животных и человека аминокислотам и поступает в организм с пищей. Кроме того, в организме эта аминокислота образуется из другой незаменимой аминокислоты – фенилаланина. Реакция протекает в печени под действием фермента фенилаланин-4-гидроксилазы. Превращение фенилаланина в тирозин в организме в большей степени необходимо для удаления избытка фенилаланина, а не для восстановления запасов тирозина, так как тирозин обычно в достаточном количестве поступает с белками пищи, и его дефицита, как правило, не возникает. Избыток тирозина утилизируется [4,5,9,15, 18-20].

51

Так, из тирозина в организме синтезируются ряд важных веществ: тирамин

и 3,4-дигидроксифенилаланин (предшественники катехоламинов), а также

дийодтирозин, из которого образуется гормон тироксин. Нарушение обмена

тирозина [дезаминирование с образованием 3-(4-гидроксифенил)

пировиноградной кислоты] вызывает наследств. заболевание олигофрению.

Тирозин является предшественником гормона надпочечников адреналина,

медиаторов норадреналина и дофамина, гормонов щитовидной железы тироксина

и трийодтиронина и пигментов (рис.3).

Пищевой тирозин

3,4-диоксифенилаланин

Меланин

3,4-диоксифенилаланин

Дофамин

Норадреналин

Адреналин

Тироидные

гормоны

Щитовидная

железа

Пигментные

клетки

Нервная ткань

Надпочечники

Рис 3. Превращение тирозина в организме человека

Эти вещества способствуют правильной работе мозга и репродуктивным

функциям. Поэтому добавка тирозина имеет положительное влияние на

фертильность.

Из тирозина синтезируются такие биологически активные вещества, как

ДОФА тиреоидных гормонов (тироксин, трийодтиронин). ДОФА является

предшественником катехоламинов (дофамин, адреналин, норадреналин) и

пигмента меланина. Гомогентизат является предшественником токоферолов,

пластохинона (у организмов, способных синтезировать эти соединения).

Гидроксилирование тирозина приводит к образованию ДОФА (3,4-

дигидроксифенилаланина). При последующем декарбоксировании образуется

52

дофамин. При дальнейшем гидроксилировании дофамин превращается в

норадреналин (норэпинефрин). Донором водорода в этой реакции служит

аскорбат (рис. 3). Наконец, метилирование норадреналина приводит к

образованию адреналина (эпинефрина). Дофамин, норадреналин и адреналин

являются медиаторами. Адреналин выполняет функции как медиатора, так и

гормона. Цепочка химических преобразований, ведущая к образованию

катехоламинов , представлена на рис.3 [20].

CH2 CH

COOH

NH2

НО

CH2 CH

COOH

NH2

НО

НО

CH2 CH2

НО

НО

NH2

CH CH2 НО

НО

СH3

ОН

NH2

CH CH2 НО

НО

ОН

NH

L-ДОФА

(предшественник дофамина)

Дофамин

Норадреналин

Адреналин

Тирозин

(пищевая аминокислота,

подвергающая ся воздействию

фермента тирозингидроксилазы)

Рис. 3. Химические преобразования тирозина в катехоламины

Ключевая и наиболее медленная стадия – превращение тирозина в L-ДОФА

(диоксифенилаланин), где особое значение имеет регулирующий фермент

тирозингидроксилазы. Адреналин является гормоном надпочечников, а ДОФА-

медиатором ЦНС. Как видно из рис. 4 все указанные гормоны имеют сходное

строение.

В процессе обмена тирозина, он подвергается реакциям гидроксилирования,

декарбоксилирования и метилирования с участием соответствующих ферментов

что приводит к образованию катехоламинов.

53

СH2

HO

NH2

СH СООH СH2

HO

NH2

HO СH СООH

СH2

HO

NH2

СH2 HO СH2

HO

NH2 СH2

HO ОH СH2

HO

СH NH 2

HO ОH

СH3

Тирозин

О2

Диоксифенилаланин

(ДОФА)

СО2

Диоксифенилэтиламин

(дофамин)

О2

Норадреналин

СН3

Адреналин

Рис 4. Процесс обмена тирозина в организме

Ниже на рис. 5 приведены пути превращения фенилаланина и тирозина,

которые приводят к синтезу биологически активных продуктов и во многом

определяют физиологические состояния в организме человека.

Фенилаланин

Тирозин

Фенилаланин-

гидроксилаза

Н4БП

Н2БП

О2

Н2О

Пара-гидрокси-

фенилпируват

Тирозин-

аминотрансфераза

(ПФ)

Гомогентизиновая

кислота

Фумарилацетоацетат

Диоксигеназа

гомогентизиновой

кислоты (вит. С, Fe2+)

Фумарат Ацетоацетат

Глюкоза

ОПК Н2О

СО2

О2

n-Гидроксифенил-

пируватдиоксигеназа

(вит. С)

О2

СО2

ДОФА

Тирозиназа

(Сu+)

ДОФАхром

5,6-Дигидроксииндол

Меланины

(смешанного типа)

Печень Меланоциты

Надпочечники

Нервная ткань

ДОФА

Йодтиронины

Дофамин

Норадреналин

Адреналин

Н4БП

Н2БП

Н2О

О2

Щитовидная

железа

Тирозин-

гидрокси-

лаза (Fe2+)

ДОФА-

декарбоксилаза

(ПФ)

СО2

а-КГ

Глу

Дофамингидрокси-

лаза (вит. С)

Метилтрансфераза

О2

Н2О

Н4БП

Н2БП

SAM

SAГ

Рис. 5. Пути превращения фенилаланина и тирозина в разных тканях.

Н4БП - тетрагидробиоптерин; Н2БП - дигидробиоптерин;

ПФ - пиридоксальфосфат; SAM - S-аденозилметионин.

54

Особенности обмена тирозина в разных тканях

Обмен тирозина значительно сложнее, чем обмен фенилаланина. Кроме

использования в синтезе белков, тирозин в разных тканях выступает

предшественником таких соединений, как катехоламины, тироксин, меланины, и

катаболизируется до СО2 и Н2О [15, 18-22].

Катаболизм тирозина в печени происходит в печени по гомогентизиновому

пути показанному на рис. 6.

OH

CH2

CH

COOH

NH2

OH

CH2

C

COOH

O

OH

ОН

CH2 COOH

O

О

CH2НООС СООН

CH

CH

COOH

C

CH

COOH

О

COOH CH3

Тирозин п-Гидроксифенилпируват

КГ Глу О2 СО2

1 2

Гомогентизиновая

кислота

О2

3

Фумарилацетоацетат

4

4

+

Рис. 6. Превращение тирозина в печени.

Специфический путь катаболизма включает несколько ферментативных

реакций, завершающихся образованием фумарата и ацетоацетата:

трансаминирование тирозина с α-Кетоглутаратом (α-КГ) катализирует

тирозинаминотрансфераза (кофермент ПФ) – индуцируемый фермент печени

млекопитающих [21]. В результате образуется n-гидроксифенилпируват. В

реакции окисления n-гидроксифенилпирувата в гомогентизиновую кислоту

происходит декарбоксилирование, гидроксилирование ароматического кольца и

миграция боковой цепи. Реакцию катализирует фермент п-

гидроксифенилпируватдиоксигеназа, кофакторами которого выступают витамин

С и Fe2+. Превращение гомогентизиновой кислоты в фумарилацетоацетат

сопровождается расщеплением ароматического кольца. Эта реакция

55

катализируется диоксигеназой гомогентизиновой кислоты, в качестве кофермента содержащей Fe2+. Обмен фенилаланина и тирозина связан со значительным количеством реакций гидроксилирования, которые катализируют оксигеназы. Ферменты оксигеназы (гидроксилазы) используют молекулу О2 и кофермент-донор водорода (чаще - Н4БП). Для катализа оксигеназам необходимы кофакторы – Fe2+ или гем (для некоторых - Сu+), а для многих ещѐ и витамин С. Оксигеназы делят на 2 группы: - монооксигеназы – один атом О2 присоединяют к продукту реакции, другой используют для образования Н2О; - диоксигеназы – оба атома О2 используют для образования продукта реакции. Почти все процессы расщепления ароматических колец в биологических системах катализируются диоксигеназами, подклассом ферментов, открытым японским биохимиком Осами Хайяши [9,10]. В результате разрыва бензольного кольца образуется малеилацетоацетат, который в процессе цис- и транс-изомеризации превращается в фумарилацетоацетат. Гидролиз фумарилацетоацетата при действии фумарилацето-ацетатгидролазы приводит к образованию фумарата и ацетоацетата. Фумарат может окисляться до СО2 и Н2О или использоваться для глюконеогенеза. Ацетоацетат окисляется до конечных продуктов с выделением энергии (рис.6, 7).

Превращение тирозина в меланоцитах В пигментных клетках (меланоцитах) обмен тирозин идет по меланиновому пути. Из тирозина синтезируются пигменты – меланины 2 типов: эумеланины и феомеланины.

56

Эумеланины (чѐрного и коричневого цвета) – нерастворимые

высокомолекулярные гетерополимеры 5,6-дигидроксииндола и некоторых его

предшественников.

Феомеланины – жѐлтые или красновато-коричневые полимеры,

растворимые в разбавленных щелочах.

Синтез меланинов – сложный, многоступенчатый, разветвлѐнный процесс.

Краткая схема синтеза представлена на рис. 8.

Первая реакция – превращение тирозина в ДОФА. Катализатор –

тирозиназа, кофактор – ионы Сu+ (рис. 7).

OH

CH2

CH-NH2

COOH

OH

CH2

CH-NH2

COOH

O

N

COOH

H

O

S

N

H2C

COOH

NH2

HC

O2

Cu2+

Тирозиназа

ДОФАхром

Эумаланины

(черные и коричневые)

Феомеланины

(желтые, красно-

коричневые)

Рис. 7. Превращение тирозина в ДОФА в меланоцитах.

Меланины присутствуют в сетчатке глаз, в составе волос, в коже. Цвет кожи

зависит от распределения меланоцитов и количества в них разных типов

меланинов.

Превращение тирозина в щитовидной железе. В щитовидной железе

синтезируются и выделяются гормоны йодтиронины: тироксин (тетрайодтиронин)

и трийодтиронин. Эти гормоны представляют собой йодированные остатки

тирозина, которые попадают в клетки щитовидной железы через базальную

мембрану (рис. 8).

57

O

I

OH

I

I I

CH2

H2N-CH-COOH

O

I

OH

I I

CH2

H2N-CH-COOH

Тироксин Трийодтиронин

Рис. 8. Превращение тирозина в щитовидной железе.

Превращения тирозина в надпочечниках и нервной ткани

В мозговом веществе надпочечников и нервной ткани тирозин

метаболизирует по катехоламиновому пути с образованием дофамина,

норадреналина и адреналина (только в надпочечниках) (рис. 9).

OH

CH2

HC-NH2

COOH

OH

CH2

HC-NH2

COOH

OH

CH2

H2C-NH2

OH

HC-OH

HC-NH2

OH

HC-OH

H2C

NHCH3

OH OH OH OH

Тирозин ДОФА Дофамин Норадреналин Адреналин

O2

CO2 O2

вит С

Cu2+

Fe2+ B6 SAM SAГ

Тирозин-

монооксигеназа

ДОФА-

декарбоксилаза

Дофамин-

монооксигеназа

Метил-

трансфераза

Рис. 9. Схема синтеза норадреналина и адреналина в надпочечниках.

При образовании катехоламинов, которое происходит в нервной ткани и

надпочечниках, и меланина в меланоцитах промежуточным продуктом служит

диоксифенилаланин (ДОФА). Однако гидроксилирование тирозина в клетках

различных типов катализируется различными ферментами: тирозингидроксилаза

(тирозинмонооксигеназа) – это Fe2+-зависимый фермент, в качестве кофермента

58

использующий Н4БП. Ее ингибирует норадреналин. Физиологическая роль тирозингидроксилазы заключается в регуляции и определении скорости синтеза катехоламинов. Активность тирозингидроксилазы изменяется в результате: аллостерической регуляции (ингибитор – норадреналин); фосфорилирования / дефосфорилирования (в результате фосфорилирования с участием протеинкиназы А снижаются Кm для кофермента Н4БП и сродство фермента к норадреналину, в результате чего происходит активация тирозингидроксилазы). Количество фермента регулируется на уровне транскрипции. ДОФА-декарбоксилаза (кофермент – ПФ) катализирует образование дофамина, который при участии дофамингидроксилазы (монооксигеназы) превращается в норадреналин. Для функционирования фермента необходимы ионы Сu+, витамин С и тетрагидробиоптерин 20. В мозговом веществе надпочечников фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза катализирует метилирование норадреналина, в результате чего образуется адреналин. Источником метильной группы служит SАМ (S-аденозилметионин).

Дофамин и норадреналин служат медиаторами в синаптической передаче нервных импульсов, а адреналин – гормон широкого спектра действия, регулирующий энергетический обмен. Одна из функций катехоламинов – регуляция деятельности сердечно-сосудистой системы (ССС). Нарушение синтеза катехоламинов может вызывать различные нервно-психические заболевания, причѐм патологические отклонения наблюдаются как при снижении, так и при увеличении их количества. Снижение в нервных клетках содержания дофамина и норадреналина часто приводит к депрессивным состояниям. При шизофрении в височной доле мозга наблюдается гиперсекреция дофамина 10-20.

59

Заболевания, связанные с нарушением метаболизма тирозина Наследственные нарушения обмена тирозина. Прохождение аминокислоты через определенные метаболические пути детерминируется наличием и активностью соответствующих ферментов. Наследственное нарушение синтеза ферментов приводит к тому, что аминокислота не включается в метаболизм, а накапливается в организме и появляется в биологических средах: моче, кале, поте, цереброспинальной жидкости. Результатом нарушения синтеза ферментов является возникновение наследственных генетических заболеваний [1,15, 23-27]: Альбинизм – нарушен синтез ферментов, превращающих ДОФА в ДОФА-хром, поэтому нарушается синтез меланинов. Алкаптонурия – нарушен синтез диоксигеназы гомогентизиновой кислоты, она выделяется с мочой, моча приобретает черный цвет. Кретинизм – нарушен синтез йодиназы, что приводит к нарушению синтеза йодсодержащих гормонов щитовидной железы. Может быть нарушен синтез фермента тирозиназы, который катализирует превращение тирозина в ДОФА, поэтому будет нарушаться синтез гормонов мозгового слоя надпочечников и меланина. Клиническая картина такого заболевания определяется: во-первых, появлением слишком большого количества вещества, которое должно было метаболизироваться при участии заблокированного фермента, во-вторых, дефицитом вещества, которое должно было образоваться. Наследственные нарушения тирозина, связанные с отсутствием или низкой активностью ферментов представлены в табл.1 [10]. На рис. 10 изображены биохимические превращения тирозина и основные метаболические блоки на пути.

Ферментативный блок (рис. 10, блок а) превращения фенилаланина сопровождается уменьшением синтеза медиаторов центральной нервной системы

60

– дофамина и диоксифенилаланина, а также дефицитом конечного продукта реакции – меланина (см. Фенилаланин). Таблица 1 Наследственные нарушения тирозина, связанные с отсутствием или низкой активностью ферментов

Аминокислота

Фермент

Клиническое проявление

Тирозин

Оксидаза n-гидроксифенилпиро-виноградной кислоты

Алкаптонурия

Оксидаза гомогентизиновой кислоты

Тирозиноз

Тирозиназа

Альбинизм

При недостаточном превращении образовавшейся из тирозина парагидроксифенилпировиноградной кислоты в гомогентизиновую (рис.11, блок 6) первая, а также тирозин выделяется с мочой. При нарушении синтеза фермента тирозиназы, катализирующей превращение тирозина в ДОФА, нарушается синтез гормонов мозгового слоя надпочечников и меланина. Если же задержка окисления тирозина происходит в момент превращения гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную (рис.10, блок в), развивается алкаптонурия. Фермент, окисляющий гомогентизиновую кислоту (оксидаза гомогентизиновой кислоты), образуется в печени. В норме он настолько быстро разрывает ее гидрохиноновое кольцо, что кислота "не успевает" появиться в крови, а если и появляется, то быстро выводится почками.

61

Белки пищи и тканей

Фенилаланин Тирозин Диоксифенилаланин

(ДОФА)

Фенилпировино-

градная кислота

Фениллактат Фенилуксусная

кислота

Фенилацетил-

глутамин

n-Гидроксифенилпиро-

виноградная кислота

Гомогентизиновая

кислота

Малеилацетоуксусная

кислота

Фумарилацетоуксусная

кислота

Фумаровая +

ацетоуксусная кислота

Меланин

Тироксин

трийодтиронин

а

д

г

б

в

Рис. 10. Блокада путей метаболизма фенилаланина и тирозина.

При наследственном дефекте этого фермента гомогентизиновая кислота в

большом количестве обнаруживается в крови и моче. Моча при стоянии на

воздухе, а также при добавлении к ней щелочи становится черной. Это

объясняется окислением гомогентизиновой кислоты кислородом воздуха и

образованием в ней алкаптона ("захватывающий щелочь"). Гомогентизиновая

кислота из крови проникает в ткани − хрящевую, сухожилия, связки, внутренний

слой стенки аорты, вследствие чего появляются темные пятна в области ушей,

носа, щек, на склерах. Иногда развиваются тяжелые изменения в суставах.

Тирозин, кроме того, является исходным продуктом для образования красящего

вещества кожи и волос − меланина. Если превращение тирозина в меланин

уменьшено из-за наследственной недостаточности тирозиназы (рис.10, блок д),

возникает альбинизм.

62

Алкаптонурия ("чѐрная моча")

Причина заболевания – дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты (см. рис. 8). Для этой болезни характерно выделение с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты, которая, окисляясь кислородом воздуха, образует тѐмные пигменты алкаптоны. Это метаболическое нарушение было описано ещѐ в XVI веке, а само заболевание охарактеризовано в 1859 г. Клиническими проявлениями болезни, кроме потемнения мочи на воздухе, являются пигментация соединительной ткани (охроноз) и артрит. Частота − 2-5 случаев на 1 млн новорождѐнных. Заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу. Диагностических методов выявления гетерозиготных носителей дефектного гена к настоящему времени не найдено 10. Альбинизм При наследственном дефиците тирозиназы в меланоцитах нарушается синтез меланинов и развивается заболевание – альбинизм. Причина метаболического нарушения - врождѐнный дефект тирозиназы. Этот фермент катализирует превращение тирозина в ДОФА в меланоцитах. В результате дефекта тирозиназы нарушается синтез пигментов меланинов. Клиническое проявление альбинизма (от лат. albus - белый) – отсутствие пигментации кожи, сетчатки глаз и волос. У больных часто снижена острота зрения, возникает светобоязнь. Длительное пребывание таких больных под открытым солнцем приводит к раку кожи. Частота заболевания 1:20 000. Нарушение синтеза катехоламинов (см. рис. 8) может вызывать различные нервно-психические заболевания, причѐм патологические отклонения наблюдаются как при снижении, так и при увеличении их количества 18, 19. Болезнь Паркинсона

Заболевание развивается при снижении активности тирозинмонооксигеназы и ДОФА-декарбоксилазы, что приводит к недостаточности дофамина в чѐрной

63

субстанции мозга. Это одно из самых распространѐнных неврологических заболеваний (частота 1:200 среди людей старше 60 лет). При этой патологии снижена активность тирозингидроксилазы, ДОФА-декарбоксилазы. Заболевание сопровождается тремя основными симптомами: акинезия (скованность движений), фригидность (напряжение мышц), тремор (непроизвольное дрожание). Дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер и как лекарственный препарат не используется. Для лечения паркинсонизма используют: заместительную терапию препаратами-предшественниками дофамина (производными ДОФА) – леводопа, мадопар, наком и др. подавление инактивации дофамина ингибиторами МАО – депренил, ниаламид, пиразидол и др. Депрессивные состояния часто связаны со снижением в нервных клетках содержания дофамина и норадреналина. Гиперсекреция дофамина в височной доле мозга наблюдается при шизофрении 18, 19. Тирозинемия Некоторые нарушения катаболизма тирозина в печени приводят к тирозинемии и тирозинурии [23-27].

Тирозинемия – заболевание, связанное с дефицитом активности фумарилацетоацетатгидроксилазы. «Виновный» ген локализован на 15-й хромосоме 15q23-q25. Мутации приводят к нарушению метаболизма тирозина с повреждением печени, почек, периферических нервов. Первым пораженным органом является печень, в течение первых месяцев жизни отмечаются начальные проявления печеночной дисфункции с отдаленным исходом в цирроз и печеночную карциному. Как правило, присутствует повреждение тубулярного транспорта с развитием тяжелого рахита ввиду потери фосфатов. У некоторых пациентов развивается нефрокальциноз и почечная недостаточность. Возрастание уровня тирозина и метионина в сыворотке вызывают появление «капустного»

64

запаха от больных. Различают 3 типа тирозинемии: тирозинемия типа 1 (тирозиноз), тирозинемия типа II (синдром Рихнера—Ханхорта), тирозинемия типа III, тирозинемия новорождѐнных (кратковременная), тирозинемия типа 1 (тирозиноз). Причина заболевания – дефект фермента фумарилацетоацетатгидролазы, которая катализирует расщепление фумарилацетоацетата на фумарат и ацетоацетат (рис. 8). Накапливающиеся метаболиты снижают активность некоторых ферментов и транспортных систем аминокислот. Патофизиология этого нарушения достаточно сложна. Заболевание приводит к тяжелой патологии печени и почек иногда до летального исхода. Острая форма тирозиноза характерна для новорождѐнных. Клинические проявления – диарея, рвота, задержка в развитии. Без лечения дети погибают в возрасте 6-8 мес. из-за развивающейся недостаточности печени. Хроническая форма характеризуется сходными, но менее выраженными симптомами. Гибель наступает в возрасте 10 лет. Содержание тирозина в крови у больных в несколько раз превышает норму. Для лечения используют диету с пониженным содержанием тирозина и фенилаланина. Тирозинемия типа II (синдром Рихнера-Ханхорта). Причина – дефект фермента тирозина-минотрансферазы. Концентрация тирозина в крови больных повышена. Для заболевания характерны поражения глаз и кожи, умеренная умственная отсталость, нарушение координации движений. Тирозинемия типа III – очень редкая форма тирозинемии, проявляющаяся судорогами, атаксией и умственной отсталостью. Тирозинемия новорождѐнных (кратковременная).

Заболевание возникает в результате снижения активности фермента п-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, которая приводит к патологии глаз, кожным нарушениям и неврологическим осложнениям. Фермент превращает п-гидроксифенилпируват в гомогентизиновую кислоту (рис. 7). В результате в

65

крови больных повышается концентрация п-гидроксифенилацетата, тирозина и фенилаланина. При лечении назначают бедную белком диету и витамин С. Лечение этих заболеваний, как и фенилкетонурии — диетическое ограничение белка – диетотерапия [27-35]. Основным в терапии является назначение низкотирозиновой, низкофенилаланиновой диеты, приводящей к уменьшению поражения почек, однако воздействие диеты на поражение печени менее определено. Однако в большинстве случаев, прогрессирование заболевания у детей с тирозинемией 1 типа контролировать одной только диетой не удается. Поэтому, на сегодняшний день, применение нитизинона (Орфадина) (NutriCare International, США) – средства, подавляющего фермент 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу считается эффективным лечением. Острые печеночные кризы и неврологические кризы не возникают у пациентов, находящихся на лечении нитизиноном [36]. Аминокислоты как лекарственные препараты и БАДы Тирозин – монопрепараты, L-Тирозин / L-Tirosine (Арго, Украина), L-Тирозин. Биологическое действие тирозина: стресс-протекторное, психостиму-лирующее, регулирующее функции щитовидной железы и надпочечников, нормализующее пониженное АД, противоаллергическое, антидепрессантное, подавляющее аппетит, снимающее зависимости, улучшающее интеллектуальные функции. Препараты с фенилаланином лучше принимать перед сном или вместе с продуктами питания, содержащими большое количество углеводов. Рекомендуется для нормализации работы щитовидной железы, для снятия стресса, головных болей, нервных расстройств. Тирозин подавляет аппетит, способствует уменьшению отложения жиров, способствует выработке меланина и улучшает функции надпочечников, щитовидной железы и гипофиза.

В медицинской практике широко применяются L-тирозин и его производные. Растворы тирозина в водных растворах глюкозы используются при паркинсонизме, для быстрого выведения больных из шокового состояния, снятия

66

усталости. При гипертиреозе хороший терапевтический эффект наблюдается при назначении дийодтирозина и дибромтирозина. Тирозин также необходим в следующих ситуациях: психоэмоциональный стресс, потребность в психостимулирующем эффекте, состояния вялости и усталости, мигрень, болезнь Паркинсона, состояния гиперактивности с дефицитом внимания, гипотония, аллергические состояния, реабилитация при кокаиновой зависимости и алкоголизме и др. Побочные действия и противопоказания: нельзя лицам, принимающим ингибиторы МАО, при беременности, при шизофрении; с осторожностью при повышенном АД. Тирозин требуется при следующих состояниях и заболеваниях: синдром хронической усталости, депрессия, гипотиреоз, ожирение, психоэмоциональный стресс, потребность в психостимулирующем эффекте, состояния вялости и усталости, мигрень, болезнь Паркинсона, состояния гиперактивности с дефицитом внимания, гипотония, аллергические состояния, реабилитация при кокаиновой зависимости и алкоголизме и др. [15, 23-27] Дозирование тирозина Дозировки определяются исходя из характера заболеваний и вида терапии. На фоне лечения ингибиторами моноаминоксидазы (обычно их назначают при депрессии) следует практически полностью отказаться от продуктов, содержащих тирозин, и не принимать БАПД с тирозином, так как это может привести к неожиданному и резкому подъему артериального давления. Противопоказания для приема тирозина: нельзя лицам, принимающим ингибиторы МАО, при беременности, при шизофрении; с осторожностью при повышенном АД. Кроме того, L-Тирозин входит в состав препаратов Тирео Саппорт (Вликобритания) и Ваг (Vaginastat B6 plus) (NutriCare International, США), которые разрешены к распространению в Украине.

67

Симптомами недостаточности тирозина являются угнетение функции щитовидной железы, понижение артериального давления и температуры тела (холодные руки, ноги), ощущение тяжести в икроножных мышцах. Прием L-Тирозина в виде диетической добавки рекомендуется для нормализации работы щитовидной железы, для снятия стресса, головных болей, нервных расстройств [30-34]. Биологически активные добавки с тирозином: Аминокислотный Комплекс (Альтера Холдинг, Россия) Вита-Тирозин / Vita-Tyrosine Максимол Солюшнз / Maximol Solutions Свободные аминокислоты с L-карнитином и магнием/Free Amino Acids with L-Carnitine & Мagnesium 5-гидрокситриптофан плюс L-Тирозин / 5-HTP with L-Tyrosines Аминокислотный Комплекс Балансин / Balansin Вита-Тирозин / Vita-Tyrosine Интеламин (Церебрамин) Кито-Трим (ФЭТ - Аут) / Chito-Trim МайндСет / MindSet Максимол Солюшнз / Maximol Solutions Мемори райс Пептовит с L-карнитином и магнием / Peptovit with L-Carnitine & Мagnesium Тирео Саппорт / Thyreo Support ТироВит (Тироплекс) ТироХелп / TyroHelp Спортивное питание с L-тирозином.

L-тирозин помогает атлетам избежать перетренированности, благодаря его способности устранять утомление и увеличивать выносливость. Являясь

68

прекурсором дофамина, тирозин может улучшать ментальную концентрацию и улучшать технику выполнения упражнений, улучшает самочувствие и настроение [22,27]. Во время аэробных тренировок L-тирозин помогает сохранить мышечную ткань от разрушающего воздействия катаболических процессов. Таким образом, аминокислота L-тирозин может использоваться как компонент спортивного питания, для сжигания жира и сохранения мышц: NO-Xplode от BSN, Animal Cuts от Universal Nutrition, SuperPump250 от Gaspari Nutrition, NO Shotgun от VPX, Green MAGnitude от Controlled Labs, Universal Animal Rage. L-тирозин практически не имеет побочных эффектов Обычному человеку со средней физической активностью не требуется дополнительного приема аминокислот, достаточное количество обычно получается с пищей. Добавочное количество аминокисот необходимо спортсменам при интенсивных тренировках и соревнованиях [22,27,30,31,34].